曲沃前列素 | 157283-68-6

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 前列腺素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 中文名称: 曲沃前列素
• 中文别名: (E)-7-[(1R,2S,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(E)-3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-1-烯基]环戊基]庚-5-烯酸异丙醚；曲伏前列腺素；曲伏前列素
• 英文名称: travoprost
• 英文别名: travatan；travaprost；propan-2-yl 7-[3,5-dihydroxy-2-[3-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]but-1-enyl]cyclopentyl]hept-5-enoate；propan-2-yl (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(E,3R)-3-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]but-1-enyl]cyclopentyl]hept-5-enoate；fluprostenol isopropyl ester；travoprost; isopropyl-(Z)-7[(1R,2R,3R,5S)3,5-dihydroxy-2-[(1E,3R)-3-hydroxy-4[(α, α, α-trifluoro-m-tolyl)oxy]-1-butenyl]cyclopentyl]-5-heptenoate；Travatan Z
• CAS: 157283-68-6
• 化学式: C₂₆H₃₅F₃O₆
• 分子量: 500.556
• InChiKey: MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N

物化性质

• 比旋光度：
  D20 +14.6° (c = 1.0 in methylene chloride)
• 沸点：
  584.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.245±0.06 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  17 °C
• 溶解度：
  二氯甲烷（微溶，超声处理）、氯仿（微溶）、甲醇（微溶
• 物理描述：
  Liquid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  96.2
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

特拉左洛斯（Travoprost），一种异丙酯前药，通过角膜中的酯酶水解为其具有生物活性的自由酸。在全身循环中，特拉左洛斯自由酸在肾脏、肝脏和肺中通过β-氧化其α-(羧酸)链，迅速且广泛地代谢为不活跃的代谢物，生成1,2-二诺和1,2,3,4-四诺类似物，以及通过15-羟基团的氧化和13,14双键的还原。

Travoprost, an isopropyl ester prodrug, is hydrolyzed by esterases in the cornea to its biologically active free acid. Systemically, travoprost free acid is rapidly and extensively metabolized in the kidney, liver, and lung to inactive metabolites via beta-oxidation of the α(carboxylic acid) chain to give the 1,2-dinor and 1,2,3,4-tetranor analogs, via oxidation of the 15-hydroxyl moiety, as well as via reduction of the 13,14 double bond.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：目前没有关于母乳喂养期间使用曲伏前列素的信息。由于其半衰期短，不太可能进入婴儿的血液循环或在哺乳婴儿中引起任何不良反应。专业指南认为，在哺乳期间使用前列腺素眼药水是可以接受的。为了显著减少使用眼药水后进入母乳的药物量，应在眼角处对泪囊施加压力1分钟或更长时间，然后用吸收性纸巾去除多余的溶液。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the use of travoprost during breastfeeding. Because of its short half-life it is not likely to reach the bloodstream of the infant or cause any adverse effects in breastfed infants. Professional guidelines consider prostaglandin eye drops acceptable during breastfeeding. To substantially diminish the amount of drug that reaches the breastmilk after using eye drops, place pressure over the tear duct by the corner of the eye for 1 minute or more, then remove the excess solution with an absorbent tissue. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

特拉伐前列腺酸与血浆蛋白的结合是适中的，结合率为80%，在10,000倍的浓度范围内呈线性（0.10 - 100 ng/mL）。

The binding of travoprost free acid to plasma proteins is moderate at 80% and linear over a 10,000-fold concentration range (0.10 - 100 ng/mL).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

特拉左洛斯通过角膜被系统吸收。在人类中，特拉左洛斯自由酸的血浆峰浓度较低（25pg/mL或更低），在局部滴眼使用一滴0.004%的特拉左洛斯眼药水后30分钟内出现。

Travoprost is systemically absorbed through the cornea. In humans, peak plasma concentrations of travoprost free acid were low (25 pg/mL or less) and occurred within 30 minutes following topical ocular administration of one drop of 0.004% travoprost ophthalmic solution.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

不到2%的局部眼用剂量 travoprost 在4小时内以 travoprost 游离酸形式通过尿液排出。此外，从血浆中消除速度很快，导致浓度在一个小时后低于定量限（< 10 pg/mL）。而且，在大鼠中，95%的皮下放射性标记剂量在24小时内被消除。主要的消除途径是通过胆汁（61%），其余部分通过肾脏排出。

Less than 2% of the topical ocular dose of travoprost was excreted in the urine within 4 hours as the travoprost free acid. Moreover, elimination from plasma is rapid, resulting in concentrations below the limit of quantitation (< 10 pg/mL) by one hour. Furthermore, in rats, 95% of a subcutaneous radiolabeled dose was eliminated within 24 hours. The major route of elimination was via the bile (61%) with the remainder excreted by the kidneys.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

根据目前的数据记录， travoprost 游离酸在大鼠体内的分布适中，其分布体积为2.6 L/kg。

Given the data currently available, it has been recorded that travoprost free acid is moderately distributed into body tissues with a volume of distribution of 2.6 L/kg in rats.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

关于特拉波斯特清除的数据不易获得或访问。

Data regarding the clearance of travoprost is not readily available or accessible.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  F,Xi
• 安全说明：
  S16,S26,S36
• 危险类别码：
  R11
• WGK Germany：
  1
• 海关编码：
  2918199090
• 危险品运输编号：
  UN 1170 3/PG 2
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

青光眼是威胁人类健康的严重眼科疾病，是一种导致视功能损害并可能致盲的致盲性眼病，位居全球第二大致盲因素。其主要特征包括眼内压升高、视神经损伤、视力下降和视野缩小；在严重情况下可能导致视力丧失。目前尚无直接针对青光眼视神经病变的有效治疗方法，治疗重点在于控制眼压，防止视神经进一步受损。

青光眼局部降眼压药物的研究主要集中在抑制睫状体房水生成及促进小梁网房水外流方面，以滴眼剂形式使用，包括β-受体阻滞药、拟副交感药、碳酸酐酶抑制剂、α-受体激动药及前列腺素（Prostaglandins, PG）类似物。其中，β-受体阻滞药已有30多年用于治疗青光眼的经验，在我国是主要选择之一，但长期使用可能导致心血管和呼吸系统功能障碍，并影响脉络膜血流。

近年来的研究发现，前列腺素类药物（PGs），特别是PGF2α，通过增加葡萄膜巩膜途径房水外流来降低眼压。PGs是一类由花生四烯酸衍生的不饱和20碳脂肪酸，被认为是最具潜力和最有效的眼局部降眼压药物之一。PG类似物如PGF2α通过激活PGFP受体实现其降眼压作用。这类药物与PGFP受体结合后启动一系列生物化学反应，打开葡萄膜巩膜引流途径，增加房水外流，从而降低眼压。

曲伏前列素（Travoprost）是一种用于治疗青光眼和高眼压症的前列腺素类药物，其药理作用显著。该药物由Chemicalbook的王旭艳编辑整理，于2016年6月13日发布。曲伏前列素通过降低开角型青光眼或高眼压症患者的眼内压来发挥作用。

常见的不良反应包括眼部充血、视力下降、眼部不适、异物感、疼痛、瘙痒、视力异常、眼睑炎、视力模糊、白内障、结膜炎、干眼、虹膜异色、角膜炎、睑缘结痂、畏光及结膜下出血和流泪等。

注意事项包括：

1. 具有眼部感染史（如虹膜炎、葡萄膜炎）的患者需谨慎使用。
2. 本品可能引起虹膜色素颜色改变，主要影响混合色虹膜，但不会导致病理性改变。
3. 苯扎氯胺可能被软性角膜接触镜吸收，因此滴用后15分钟才能佩戴隐形眼镜。
4. 对拉坦前列素或其他前列腺素衍生物有严重不良反应或过敏史者慎用；无晶体、人工晶体或黄斑水肿高风险患者亦应谨慎使用。肝肾功能不全患者、闭角型青光眼、炎症性青光眼及新生血管性青光眼患者更应注意。
5. FDA将本药妊娠安全性分类为C级。

禁忌症包括：

1. 对曲伏前列素过敏者禁用。
2. 软性角膜接触镜配戴者禁用。
3. 急性眼部感染患者禁用。
4. 苯扎氯铵过敏者禁用。
5. 活动性眼内炎症期间禁用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  曲沃前列素 在 甲醇 、 sodium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以97%的产率得到曲沃前列素酸
  参考文献：
  名称：

  NITRIC OXIDE DONATING DERIVATIVES OF FLUPROSTENOL

  摘要：

  本发明涉及15-硝氧基丙烯酸氟前列醇衍生物，其用于治疗青光眼和眼压增高，以及含有15-硝氧基丙烯酸氟前列醇衍生物的配方。

  公开号：

  US20180118677A1
• 作为产物：
  描述：

  7,7-二氯二环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮 在 D-葡萄糖 、 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物 、 三氯异氰尿酸 、 硫酸 、 氧气 、 sodium methylate 、 nicotinamide adenine dinucleotide phosphate 、 C₂₁H₂₁NOSi 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 、 碳酸二甲酯 、 sodium hydroxide 、 copper dichloride 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 aq. phosphate buffer 、 二氯甲烷 、 乙二醇甲醚 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， -20.0~70.0 ℃ 、1.7 MPa 条件下， 反应 14.0h， 生成 曲沃前列素
  参考文献：
  名称：

  前列腺素的统一策略：生物催化逆合成指导下的氯前列醇、比马前列素、PGF2α、氟前列醇和曲伏前列素的化学酶促全合成

  摘要：

  由于前列腺素（PGs）的有价值的药用应用和独特的化学结构，开发有效和立体选择性合成前列腺素（PGs）至关重要。我们在此报告了 PGs 氯前列醇、比马前列素、PGF 2α、氟前列醇和曲伏前列素在生物催化逆合成指导下从容易获得的含二氯双环酮6a的统一合成，分 11-12 个步骤，总产率为 3.8-8.4%。前所未有的 Baeyer-Villiger 单加氧酶 (BVMO) 催化6a (99% ee) 的立体选择性氧化和酮还原酶 (KRED) 催化的烯酮12 的非对映选择性还原(87 : 13 到 99 : 1 dr) 首次组合使用，以在温和条件下设置临界立体化学构型。另一个关键转变是铜（II）催化的二醇10仲醇的区域选择性对苯基苯甲酰化（9.3 : 1 rr）。该研究不仅为 PG 的高度立体选择性合成提供了另一种途径，而且展示了生物催化在构建复杂分子方面的有用性和巨大潜力。

  DOI：

  10.1039/d1sc03237b
• 作为试剂：
  描述：

  (Z)-isopropyl 7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-bis((triethylsilyl)oxy)-2-((3R,E)-3-((triethylsilyl)oxy)-4-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)but-1-en-1-yl)cyclopentyl)hept-5-enoate 、 对甲苯磺酸一水合物 在 乙酸乙酯 、 碳酸氢钠 、 Brine 、 magnesium sulfate 、 曲沃前列素 作用下， 以 丙酮 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 以to provide 0.44 g of Travoprost的产率得到曲沃前列素
  参考文献：
  名称：

  PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATIONS OF ISOMER FREE PROSTAGLANDINS

  摘要：

  提供了制备公式I-2化合物的新工艺，该化合物基本上不含5,6-顺反异构体：其中R2、R3和R4如规范中所定义。还提供了制备无异构体前列腺素及其衍生物的新中间体。

  公开号：

  US20150051410A1

文献信息

• [EN] QUINONE BASED NITRIC OXIDE DONATING COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS DONNEURS D'OXYDE NITRIQUE À BASE DE QUINONE
  申请人：NICOX SA

  公开号：WO2013060673A1

  公开（公告）日：2013-05-02

  The present invention relates to nitric oxide donor compounds having a quinone based structure, to processes for their preparation and to their use in the treatment of pathological conditions where a deficit of NO plays an important role in their pathogenesis.

  本发明涉及具有喹诚基结构的一氧化氮供体化合物，涉及其制备方法以及它们在治疗病理状况中的应用，其中一氧化氮缺乏在它们的发病机制中起重要作用。
• 9,11-cycloendoperoxide pro-drugs of prostaglandin analogues for treatment of ocular hypertension and glaucoma
  申请人：——

  公开号：US20040023954A1

  公开（公告）日：2004-02-05

  9,11-Cycloendoperoxide derivatives of biologically active prostaglandin analogs, and particularly of the ocular hypotensive drugs Bimatoprost, Latanaprost, Unoprostone, Travoprost and prostaglandin H 2 1-ethanolamide or of structurally closely related analogs, are pro-drugs which hydrolyze under physiological conditions to provide prostaglandin analogues that are capable of providing sustained ocular and other in vivo concentrations of the respective drugs. The compounds of the invention have the formula shown below where the variables have the meaning defined in the specification. 1

  9,11-环内过氧化物衍生物是生物活性前列腺素类似物，特别是眼压降药物比马前列素、拉坦前列素、尤诺前列素、曲普前列素和前列腺素H2-乙醇胺或结构上密切相关的类似物的前体药物，在生理条件下水解，提供能够提供相应药物持续眼部和其他体内浓度的前列腺素类似物。本发明的化合物具有下面所示的公式，其中变量的含义在说明书中定义。
• Pyrazolo[3,4-e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma
  申请人：Dantanarayana P. Anura

  公开号：US20060069096A1

  公开（公告）日：2006-03-30

  Pyrazolo[3,4-e]benzoxazoles and analogues thereof for lowering intraocular pressure and treating glaucoma are disclosed.

  Pyrazolo[3,4-e]苯并噁唑醚和其类似物用于降低眼压和治疗青光眼。
• [EN] SUBSTITUTED PYRAZINONE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION<br/>[FR] COMPOSES DE PYRAZINONE SUBSTITUES POUR LE TRAITEMENT DE L'INFLAMMATION
  申请人：PHARMACIA CORP

  公开号：WO2005035527A1

  公开（公告）日：2005-04-21

  Kinase inhibitors of Formula (I): wherein X, Ra, Rb, Rc, and Rd are as defined herein, are disclosed.

  Formula (I)的激酶抑制剂：其中X、Ra、Rb、Rc和Rd如本文所定义的那样。
• THERAPEUTIC CYCLOPENTANOLS, COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS FOR USE THEREOF
  申请人：Allergan, Inc.

  公开号：US20150119454A1

  公开（公告）日：2015-04-30

  Described herein are well-defined cyclopentanols useful for treating glaucoma and ocular hypertension.

  本文描述了用于治疗青光眼和眼压增高的明确定义的环戊醇。