Insulin (cattle) | 11070-73-8

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 胰腺激素及其它调节血糖药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机聚合物 - 多肽
• 英文名称: Insulin (cattle)
• 英文别名: 4-[[2-[[88-[[5-amino-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-6-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[4-amino-2-[[2-[(2-amino-3-phenylpropanoyl)amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-47-[(3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl)carbamoyl]-53-(2-amino-2-oxoethyl)-62-(3-amino-3-oxopropyl)-24,56-bis(2-carboxyethyl)-12,71,80-tris(hydroxymethyl)-33,50,65-tris[(4-hydroxyphenyl)methyl]-15-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-27,83-dimethyl-18,30,36,59,68-pentakis(2-methylpropyl)-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,87-hexacosaoxo-21,39,77-tri(propan-2-yl)-3,4,44,45,90,91-hexathia-8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75,78,81,84,86-hexacosazabicyclo[72.11.7]dononacontane-42-carbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[[1-[[2-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[[6-amino-1-(1-carboxyethylamino)-1-oxohexan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid
• CAS: 11070-73-8
• 化学式: C₂₅₄H₃₇₇N₆₅O₇₅S₆
• 分子量: 5734.0
• InChiKey: IXIBAKNTJSCKJM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  可溶于酸性水，pH 2.0:2 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -12.8
• 重原子数：
  400
• 可旋转键数：
  176
• 环数：
  12.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  2410
• 氢给体数：
  76
• 氢受体数：
  87

安全信息

• 安全说明：
  S22,S24/25
• WGK Germany：
  1,3

制备方法与用途

人工合成

1955年，英国化学家桑格完成了胰岛素一级结构的测序工作，并荣获1958年诺贝尔化学奖。这也为人工合成胰岛素提供了基础，虽然胰岛素的结构弄清楚了，但是受到技术限制，想要人工合成是非常困难的。中国科学家不惧困难，勇攀科学巅峰，最终于1965年9月17日，实现了人工合成牛胰岛素并观察到结晶，注射给小鼠后，小鼠出现低血糖晕厥现象，说明合成的牛胰岛素完美达到所有实验目的。

来源

牛胰岛素是从牛胰腺提取而采的，在结构上有三处与人的胰岛素不同，即在胰岛素A链上第8位、第10位氨基酸和B链第30位氨基酸不同。

概述

胰岛素是短效胰岛素制剂。胰岛素是人体内主要的代谢性激素，对各种组织中的代谢有广泛影响，在肝脏、肌肉、脂肪组织的中间代谢中起重要作用，能促进合成代谢和抑制分解代谢，降低血糖。临床用于1型糖尿病、酮症酸中毒、2型糖尿病经口服降糖药治疗无效、非酮症高渗性昏迷、糖尿病伴妊娠、胰腺切除者以及糖尿病患者处于应激状态。也有用胰岛素低血糖试验探测下丘脑-垂体功能。
胰岛素早在1921年首先由Banting、Best等发现后，次年即从胰腺中抽提出胰岛素。1955年Sanger等测知了胰岛素的氨基酸顺序，它是第一个被人们揭示化学结构的蛋白质。1965年我国科学工作者顺利地完成了牛胰岛素的全合成，这是人类第一次人工合成蛋白质。目前已从胰岛中分离到胰岛素原的mRNA，并合成它互补的DNA。把这DNA整合到细菌中使具有合成胰岛素的基因，所以胰岛素亦是第一个通过遗传工程制备成功的高分子激素。

胰岛素化学结构

胰岛素是由二条多肽链组成。A链含有21个氨基酸，B链含有30个氨基酸，二链通过二硫链相互连接。在A链内第6～11氨基酸残基间还有一个链内的二硫键，如果把这些二硫键还原断开，胰岛素即失去生物活性。
经X线衍射方法研究，得知胰岛素分子的A链暴露在分子外表，B链处在分子内部。在溶液中胰岛素易形成二聚体，在Zn++存在下，二聚体还可以再综合成六聚体。
不同来源的胰岛素分子结构大致相同，均含由二个二硫键相连接的二条多肽链。在这共含有51个氨基酸的胰岛素分子中，于不同种属间约有50%以上的氨基酸残基是可以改变的。如A8，9，10氨基酸残基及B30氨基酸残基是不同动物间常见有差异的氨基酸，人的胰岛素与猪、兔的比较仅差异一个氨基酸。这种差异可能对于维持胰岛素的活性是不重要的，但使该分子具有不同的抗原性。不变部分的氨基酸残基如A1，2及B23～26等可能与激素的活性密切有关。胰岛素的pI=5.3，分子量约6000(碱性溶液)，在酸性溶液中因形成二聚体，分子量为12000左右。

图1为胰岛素的结构

药理作用

胰岛素能促进合成代谢，抑制分解代谢，降低血糖。可增加葡萄糖的利用，增加葡萄糖由细胞外液通过细胞膜进入肌肉和脂肪细胞内的转运。通过增加葡萄糖激酶和己糖激酶的活性而促进葡萄糖磷酸化，促进葡萄糖的无氧酵解和有氧氧化。通过促进糖原合成和贮存，抑制糖原异生、脂肪分解，抑制甘油、乳酸及氨基酸转化为葡萄糖，使血糖降低。尚能促进脂肪合成，并能抑制脂肪酸和氨基酸转变为酮体。促进mRNA合成，增加蛋白质和肽的合成，抑制蛋白质分解。与葡萄糖同用时，可促使K+从细胞外液进入组织细胞内。其作用机制为本品与胰岛素受体结合后改变了酶的活性，从而改变细胞膜的通透性，可促进葡萄糖、氨基酸、K+等进入细胞内而发挥降血糖作用。

药动学

口服易被胃肠道消化酶破坏。皮下注射后吸收迅速，0.5～1h开始生效，达峰时间(Tmax)为2～4h，维持时间5～7h，半衰期(t1/2)为2h。静注后 10～30min 起效，Tmax为15～30min，持续时间0.5～1h;t1/2为5～10min。但皮下注射后吸收并不规则，不同注射部位的吸收可有差别，腹壁吸收最快，上臂外侧比股前外侧吸收快;不同患者、同一患者在不同时间的吸收差异大。主要在肾与肝中代谢，少量随尿排出。
有关胰岛素的药理作用、药动学、适应症、注意事项等是由Chemicalbook的利杰编辑整理。（2016-01-22）

适应症

1型糖尿病；2型糖尿病有严重感染、外伤、大手术等严重应激情况，以及合并心、脑血管并发症、肾脏或视网膜病变等；糖尿病酮症酸中毒，高血糖非酮症性高渗性昏迷;长病程2型糖尿病血浆胰岛素水平确实较低，经合理饮食、体力活动和口服降糖药治疗控制不满意者，2型糖尿病具有口服降糖药禁忌时(如妊娠、哺乳期妇女等)；成年或老年糖尿病患者发病急、体重显著减轻伴明显消瘦者;妊娠糖尿病;继发于严重胰腺疾病的糖尿病。对严重营养不良、消瘦、顽固性妊娠呕吐、肝硬变初期可同时静滴葡萄糖和小剂量胰岛素，以促进组织利用葡萄糖。

不良反应

1.变态反应，有注射部位红肿、瘙痒、荨麻疹、血管神经性水肿。
2.低血糖反应，出汗、心悸、乏力，重者出现意识障碍、共济失调、心动过速甚至昏迷。
3.胰岛素抵抗(日剂量需>200单位以上者)。
4.注射部位脂肪萎缩、脂肪增生。
5.眼屈光失调。

注意事项

1.对胰岛素过敏的患者禁用。
2.低血糖反应，严重者低血糖昏迷，有严重肝、肾病变等患者应密切观察血糖。
3.患者伴有下列情况，胰岛素需要量减少：肝功能或肾功能受损，甲状腺功能减退，恶心呕吐。肾功能不正常，肾小球滤过率10～50ml/min，胰岛素的剂量减少到95%～75%;肾小球滤过率减少到10ml/min以下，胰岛素剂量减少到50%。
4.患者伴有下列情况，胰岛素需要量应增加：高热、甲状腺功能亢进、肢端肥大症、糖尿病酮症酸中毒、严重感染或外伤、重大手术等。
5.用药期间应定期检查血糖、尿常规、肝、肾功能、视力、眼底视网膜血管、血压及心电图等，以了解病情及糖尿病并发症情况。
6.糖尿病孕妇在妊娠期间对胰岛素需要量增加，分娩后需要量减少;如妊娠中发现的糖尿病为妊娠糖尿病，分娩后应终止胰岛素治疗；随访其血糖，再根据有无糖尿病决定治疗。
7.小儿易产生低血糖，血糖波动幅度较大，调整剂量应0.5～1单位，逐步增加或减少;青春期少年适当增加剂量，青春期后再逐渐减少。
8.老年患者易发生低血糖，须特别注意饮食、体力活动适量。
9.对糖尿病患者，如用量过大或未按规定进食，均可引起血糖过低甚至产生低血糖性昏迷，有先兆症状时应口服葡萄糖、进食糕饼或糖水，如患者失去知觉，应肌内、皮下或静注高血糖素，神志清醒后，口服糖类物质。对高血糖素无反应者，须静注葡萄糖溶液。

药物相互作用

1.糖皮质激素类、促肾上腺皮质激素、高血糖素、雌激素、口服避孕药、肾上腺素、苯妥英钠、噻嗪类利尿药、甲状腺激素等可不同程度地升高血糖浓度，同用时应调整这些药物或胰岛素的剂量。
2.口服降糖药与胰岛素有协同降血糖作用。
3.抗凝血药、水杨酸盐、磺胺类药及抗肿瘤药甲氨蝶呤等可与胰岛素竞争结合血浆蛋白，从而使血液中游离胰岛素水平增高。非类固醇抗炎镇痛药可增强胰岛素的降血糖作用。
4.β受体阻滞药(如普萘洛尔)可阻止肾上腺素升高血糖的反应，干扰血糖调节功能，与胰岛素同用可增加低血糖的危险，而且可掩盖低血糖的症状，延长低血糖时间。合用时应注意调整胰岛素剂量。
5.中等量至大量的乙醇可增强胰岛素引起低血糖的作用，引起严重、持续的低血糖，在空腹或肝糖原贮备较少的情况下更易发生。
6.氯喹、奎尼丁、奎宁等可延缓胰岛素的降解，胰岛素血浓度升高从而加强其降血糖作用。
7.升血糖药物，某些钙通道阻滞药、可乐定、达那唑、二氮嗪、生长激素、肝素、H2受体阻滞药、吗啡、磺吡酮等可改变糖代谢，使血糖升高，胰岛素同上述药物合用时应适当加量。
8.血管紧张素转换酶抑制药、溴隐亭、氯贝特、酮康唑、锂盐、甲苯咪唑、吡多辛、茶碱等可通过不同方式直接或间接致血糖降低，胰岛素与上述药物合用时应适当减量。
9.奥曲肽可抑制生长激素、高血糖素及胰岛素的分泌，并使胃排空延迟及胃肠道蠕动减缓，引起食物吸收延迟，从而降低饭后高血糖，在开始用奥曲肽时，胰岛素应适当减量，以后再根据血糖调整。
10.吸烟可通过释放儿茶酚胺而拮抗胰岛素的降血糖作用，吸烟还能减少皮肤对胰岛素的吸收，所以正在使用胰岛素治疗的吸烟患者突然戒烟时，应观察血糖变化，考虑是否需适当减少胰岛素用量。

用途

出现严重的急性并发症或应激状态时需临时使用胰岛素度过危险期，如糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖状态、乳酸酸中毒、感染等；出现严重慢性并发症，如糖尿病足、重症糖尿病肾病等；合并一些严重的疾病，如冠心病、脑血管病、血液病、肝病等；妊娠糖尿病及糖尿病合并妊娠的妇女，妊娠期、分娩前后、哺乳期，如血糖不能单用饮食控制达到要求目标值时，需用胰岛素治疗，禁用口服降糖药。继发性糖尿病和特异性糖尿病人。

生产方法

从大肠杆菌产生胰岛素有两个途径，一是分别在大肠杆菌中合成Ａ链和Ｂ链，再在体外用化学方法连接两条肽链组成胰岛素；另一种方法是生产胰岛素原(Proinsulin)，即胰岛素前体，再用酶加工成胰岛素。用大肠杆菌生产的人胰岛素，每Ｌ发酵液可收获胰岛素40mg。

文献信息

• OXOPIPERAZINE DERIVATIVES
  申请人：Inthera Bioscience AG

  公开号：US20190185449A1

  公开（公告）日：2019-06-20

  The present invention relates to novel compounds of formula (I) or formula (Ia) pharmaceutically-acceptable salts, hydrates, solvates, or stereoisomers thereof, and pharmaceutical compositions of these compounds which are useful for preventive and therapeutic use in human and veterinary medicine.

  本发明涉及化学式（I）或化学式（Ia）的新化合物及其药用盐、水合物、溶剂合物或立体异构体，以及这些化合物的药物组合物，可用于人类和兽医药物的预防和治疗。
• HETEROCYCLIC COMPOUND AND APPLICATION THEREOF IN MEDICINE
  申请人：Anlin Pharmaceuticals, LLC

  公开号：EP3696178A1

  公开（公告）日：2020-08-19

  This invention relates to heterocyclic compounds and their use in medicine. In particular, the present invention discloses heterocyclic compound of formula I, or an isotopically labeled compound thereof, or an optical isomer thereof, a geometric isomer thereof, a tautomer thereof or a mixture of various isomers, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof. The invention also relates to the use of these compounds in medicine.

  本发明涉及杂环化合物及其在医学中的应用。特别是，本发明公开了式 I 的杂环化合物，或其同位素标记的化合物，或其光学异构体、几何异构体、同分异构体或各种异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，或其原药。本发明还涉及这些化合物在医学中的用途。
• Compositions, methods and uses for the treatment of diabetes and related conditions by controlling blood glucose level
  申请人：PHARNEXT

  公开号：US10092554B2

  公开（公告）日：2018-10-09

  The present invention relates to compositions and methods for controlling glycemia in a mammalian in need thereof. The present invention relates to compositions and methods for the treatment of diabetes and related disorders. More specifically, the present invention relates to novel therapies or combinatorial therapies for diabetes and related disorders, based on compositions controlling the blood glucose level.

  本发明涉及控制有需要的哺乳动物血糖的组合物和方法。本发明涉及治疗糖尿病及相关疾病的组合物和方法。更具体地说，本发明涉及基于控制血糖水平的组合物治疗糖尿病及相关疾病的新型疗法或组合疗法。
• Serum-free chemically defined cell culture medium
  申请人：StemRD, Inc.

  公开号：US10287550B2

  公开（公告）日：2019-05-14

  Embodiments of chemically defined cell culture media containing nutrients and growth factors free of any serum for culturing cells such as mesenchymal stem cells and methods of using embodiments of the cell culture medium for expanding cell populations such as mesenchymal stem cells while maintaining a pluripotent phenotype and methods of inducing chondrogenesis and osteogenesis of mesenchymal stem cells by admixing differentiation factors into embodiments of the cell culture medium.

  用于培养间充质干细胞等细胞的不含任何血清的含有营养物质和生长因子的化学定义细胞培养基的实施方案，使用细胞培养基的实施方案扩大间充质干细胞等细胞群同时保持多能表型的方法，以及通过在细胞培养基的实施方案中加入分化因子诱导间充质干细胞软骨生成和成骨的方法。
• Cryptic polypeptides and uses thereof
  申请人：Board of Trustees of Michigan State University

  公开号：US10323074B2

  公开（公告）日：2019-06-18

  The disclosure features, among other things, polypeptides comprising a Cryptic polypeptide, a functional fragment thereof, or variants of any of the foregoing. Also featured are nucleic acids encoding the polypeptides, methods for producing of the polypeptides, and a variety of diagnostic and therapeutic applications in which the polypeptides are useful. For example, the polypeptides can be used to treat a subject having a condition associated with bone loss.

  除其他外，本公开内容还包括由隐性多肽、其功能片段或上述任何一种多肽的变体组成的多肽。此外，还包括编码该多肽的核酸、生产该多肽的方法以及该多肽的各种诊断和治疗应用。例如，多肽可用于治疗与骨质流失有关的疾病。