醋酸戈舍瑞林 | 145781-92-6

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 促性激素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 醋酸戈舍瑞林
• 英文名称: goserelin acetate
• 英文别名: acetic acid;(2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
• CAS: 145781-92-6
• 化学式: C₂H₄O₂*C₅₉H₈₄N₁₈O₁₄
• 分子量: 1329.48
• InChiKey: IKDXDQDKCZPQSZ-JHYYTBFNSA-N

物化性质

• 熔点：
  >190°C (dec.)
• 溶解度：
  H2O：20 mg/mL，澄清，无色

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.81
• 重原子数：
  95
• 可旋转键数：
  32
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.51
• 拓扑面积：
  533
• 氢给体数：
  18
• 氢受体数：
  18

安全信息

• 安全说明：
  S22,S24/25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2937190000
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  OK6369800

制备方法与用途

药理作用

醋酸戈舍瑞林是一种合成的促黄体生成素释放激素类似物。长期使用能抑制垂体分泌促黄体生成激素，导致男性血清睾酮和女性血清雌二醇水平下降，停药后该效应可逆。在男性患者中，首次用药21日后，睾酮浓度降至去势水平；而每28天注射一次的治疗过程中，睾酮维持在低水平，多数病人的前列腺肿瘤会因此消退并改善症状。女性患者在初次给药后的第21日左右，血清雌二醇被抑制，并保持在绝经后水平。这种抑制作用对激素依赖性乳腺癌、子宫内膜异位症等有治疗效果。

药代动力学

醋酸戈舍瑞林几乎完全生物利用度，每4周使用一次植入剂即可维持有效血药浓度，无组织蓄积现象。蛋白结合率较低，在肾功能正常的患者中，其血浆清除半衰期为2-4小时；肾功能不全患者的半衰期延长，但对每月注射的患者影响较小，无需调整剂量。肝功能异常者也无需调整给药量。

不良反应

醋酸戈舍瑞林可能导致以下不良反应：内分泌及代谢系统方面，常见面部发热、潮红和乳房肿胀；女性会出现性欲降低、阴道干燥及月经失调；男性则表现为阳痿。心血管系统方面，曾有患者出现静脉血栓的报道。中枢神经系统可能出现头痛。消化系统中恶心较为常见，少数病例可见味觉障碍、腹泻、腹痛及齿龈萎缩。泌尿生殖系统可能会发生早期血尿和尿道阻塞加重等现象；极少数情况下还会导致子宫肌瘤淋巴细胞浸润。皮肤方面，皮疹、瘙痒、注射部位疼痛，甚至可能发生多软骨炎。骨骼方面，在前列腺癌治疗初期可能加剧骨痛并伴随下肢无力及感觉异常。

注意事项

使用醋酸戈舍瑞林需注意：（1）慎用于以下患者：输尿管梗阻导致肾损伤者；脊髓压迫症患者；有降低骨矿物质密度病史或风险因素的患者。（2）常用的注射部位为上腹壁，也可选择下腹中线注射，在注射前局部麻醉。（3）晚期前列腺癌治疗时可合并使用氟他胺（Flutamide）。（4）戈舍瑞林10.8mg植入剂不适用于女性。每日给予0.2～0.6mg的可乐定（Clonidine）可以缓解面部发热不良反应。

多肽类药物

阿斯利康的诺雷得（醋酸戈舍瑞林）是一种促黄体生成素释放激素类似物，用于治疗晚期前列腺癌、绝经前及围绝经期晚期乳腺癌、子宫内膜异位症和子宫纤维瘤。2011年全球销售额达到11亿美元，在中国市场，该药物由前英国捷利康公司自1999年开始进口销售，后阿斯利康成立并继续进口销售。2007年至2011年间，国内重点城市样本医院的醋酸戈舍瑞林用药量持续增长，尽管2010年略有下降但仍保持在30%以上；2011年的销售额达到1.9亿元人民币。

生物活性

Goserelin作为黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂，用于抑制性激素的生成。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  醋酸戈舍瑞林 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 goserelin hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH ENHANCED STABILITY
  [FR] COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES A STABILITE AMELIOREE

  摘要：

  公开号：

  WO2007084460A3

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED PYRIDAZINE CARBOXAMIDE COMPOUNDS AS KINASE INHIBITOR COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRIDAZINECARBOXAMIDE SUBSTITUÉS UTILES EN TANT QUE COMPOSÉS INHIBITEURS DE KINASE
  申请人：XCOVERY INC

  公开号：WO2009154769A1

  公开（公告）日：2009-12-23

  Pyridazine derivatives have unexpected drug properties as inhibitors of protein kinases and are useful in treating disorders related to abnormal protein kinase activities such as cancer.

  吡啶并呋嗪衍生物作为蛋白激酶抑制剂具有意想不到的药物特性，并可用于治疗与异常蛋白激酶活性相关的疾病，如癌症。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。
• BRM TARGETING COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USE
  申请人：Arvinas Operations, Inc.

  公开号：US20190300521A1

  公开（公告）日：2019-10-03

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of SMARCA2 or BRM (target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a ligand that binds to the Von Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase, and on the other end a moiety which binds the target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为SMARCA2或BRM（靶蛋白）的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及包含一端结合Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶的配体，另一端结合靶蛋白的双功能化合物，使得靶蛋白与泛素连接酶靠近以实现靶蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与靶蛋白降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由靶蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。
• IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF
  申请人：Kymera Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190192668A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。