goserelin | 65807-02-5

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 促性激素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: goserelin
• 英文别名: gosorelin；zoladex；Glp-His-Trp-Ser-Tyr-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-azaGly-NH₂；[D-Ser (But)⁶, Azgly¹⁰] GnRH；(2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
• CAS: 65807-02-5
• 化学式: C₅₉H₈₄N₁₈O₁₄
• 分子量: 1269.43
• InChiKey: BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N

物化性质

• 密度：
  1.50±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  H2O：20 mg/mL，澄清，无色
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.5
• 重原子数：
  91
• 可旋转键数：
  32
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.51
• 拓扑面积：
  496
• 氢给体数：
  17
• 氢受体数：
  16

ADMET

代谢

肝脏的

Hepatic

来源:DrugBank

代谢

戈舍瑞林通过C端氨基酸的水解进行代谢，这是其主要清除机制。血清中主要循环成分似乎是1-7片段，而在一名健康男性志愿者的尿液中主要存在的成分是5-10片段。人类中戈舍瑞林的代谢产生了一组类似的但范围较窄的代谢物，这些代谢物在其他物种中也有发现。在人类中发现的所有代谢物在毒理学物种中也都有发现。

Metabolism of goserelin, by hydrolysis of the C-terminal amino acids, is the major clearance mechanism. The major circulating component in serum appeared to be 1-7 fragment, and the major component present in urine of one healthy male volunteer was 5-10 fragment. The metabolism of goserelin in humans yields a similar but narrow profile of metabolites to that found in other species. All metabolites found in humans have also been found in toxicology species.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

戈舍瑞林治疗期间，有3%至5%的患者会出现轻度的血清酶水平升高，但高于正常上限3倍的情况非常罕见，报告的发生率不到1%。戈舍瑞林治疗期间血清酶的升高通常是暂时的和无症状的，即使在继续用药的情况下也会自行解决，很少需要调整剂量或停药。尽管戈舍瑞林已经使用了几十年，但仅与一例临床明显的肝损伤有关，而且这一案例并不完全令人信服。因此，不建议常规监测患者的肝功能测试异常。

Goserelin has been associated with mild serum enzyme elevations during therapy in 3% to 5% of patients, but values above 3 times the upper limit of normal are rare, being reported in less than 1% of recipients. The serum enzyme elevations during goserelin therapy have generally been transient and asymptomatic, resolving even with drug continuation and rarely requiring dose modification or discontinuation. Despite use for several decades, goserelin has been linked to only a single, and not entirely convincing, case of clinically apparent liver injury. Routine monitoring of patients for liver test abnormalities is not recommended.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

戈舍瑞林

Compound:goserelin

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

不良反应部分

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服不活跃，皮下给药后迅速吸收。

Inactive orally, rapidly absorbed following subcutaneous administration.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在皮下注射戈舍瑞林放射性溶液后，戈舍瑞林的清除非常迅速，通过肝脏和尿液排泄的组合发生。超过90%的戈舍瑞林放射性溶液配方剂量通过尿液排出。

Clearance of goserelin following subcutaneous administration of a radiolabeled solution of goserelin was very rapid and occurred via a combination of hepatic and urinary excretion. More than 90% of a subcutaneous radiolabeled solution formulation dose of goserelin was excreted in urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

44.1 ± 13.6 升 [皮下注射250微克]

44.1 ± 13.6 L [subcutaneous administration of 250 mcg]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

前列腺癌，每分钟血液流量为121毫升加减42.4毫升 [使用10.8毫克药物]

121 +/- 42.4 mL/min [prostate cancer with 10.8 mg depot]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

250微克戈舍瑞林水溶液皮下给药后，健康男性的表观分布容积为44.1 + 或 - 13.6升。戈舍瑞林的血浆蛋白结合率发现为27%。

The apparent volume of distribution determined after subcutaneous administration of 250 ug aqueous solution of goserelin was 44.1 + or - 13.6 liters for healthy males. The plasma protein binding of goserelin was found to be 27%.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 安全说明：
  S22,S24/25
• WGK Germany：
  3
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

药性与应用

戈舍瑞林是一种戈那瑞林类似物，其作用也相似。它于1987年在法国首次上市，并以高瑞林、诺雷德或Zoladex为商品名。戈舍瑞林是促黄体生成素释放激素（LHRH）的一种类似物，长期使用该药物可抑制脑垂体产生促黄体生成素，从而导致男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇水平下降。停药后这些作用通常是可逆的；初始给药时可能暂时增加血清中的雄激素或雌激素浓度。

对于男性患者，在第一次注射后的21天左右，血清睾丸酮水平会降至去势水平，并保持在这一水平，有助于缓解前列腺肿瘤的症状并使其消退。对于女性患者，在初次给药后约21天内，血清中雌二醇的抑制作用维持至绝经后水平，每28天重复治疗可以持续抑制激素水平。戈舍瑞林半衰期为2～4小时，肾功能不全患者的半衰期可能会延长。

该药物主要用于前列腺癌（可用激素治疗）、乳腺癌（绝经前或围绝经期妇女）和子宫内膜异位症的治疗。

药动学

戈舍瑞林口服无法吸收，皮下注射后迅速被吸收。治疗前列腺癌的有效时间为2～4周；乳腺癌则为3周。每28天进行一次皮下注射长效制剂后，血药浓度始终保持在可检测水平以上，并持续抑制睾酮至去势水平。肝脏通过C-末端氨基酸的水解代谢药物，肾排泄率为90%。母体化合物的半衰期在男性为4.2小时，在女性为2.3小时；总体清除率分别为163.9mL/min（女性）和110.5mL/min（男性）。

适应症

戈舍瑞林适用于以下情况：

• 激素治疗前列腺癌
• 绝经前或围绝经期妇女的激素治疗乳腺癌
• 缓解子宫内膜异位症状

不良反应

可能的不良反应包括皮疹、潮红、性欲减退、关节痛、低血压或高血压，注射部位轻度瘀血。男性患者可能出现乳房肿胀和触痛、骨骼疼痛短暂加剧、尿道梗阻和脊髓压缩。女性患者可能出现骨密度减少、出汗增多、头痛、情绪波动、抑郁、阴道干涩及乳房大小变化。在治疗初期，乳腺癌患者可能会经历症状加重的现象；子宫肌瘤患者可能看到肌瘤退行性改变。极少数情况下，子宫内膜异位症的患者会在治疗期间出现闭经现象，停止治疗后月经不恢复。

注意事项

• 对于促黄体生成素释放激素（GnRH）类似物过敏、孕期或哺乳期女性应禁用。
• 尿道阻塞和脊髓压迫倾向及患有代谢性骨病的患者需慎用此药。
• 对子宫内膜异位症患者，加入激素替代疗法可减少骨质丢失和血管舒缩症状。

化学性质

戈舍瑞林是一种白色粉末，易溶于冰醋酸，较易溶解于水，不易溶解于甲醇，难溶于乙醇，并几乎不溶于乙醚或乙腈中。

生产方法

0.2mmol 5-oxoPro-His-NHNH₂悬浮在由0.9ml二甲基甲酰胺和0.7ml二甲亚砜组成的混合溶剂中，在0℃下并搅拌的情况下，加入0.8mmol 5.7mol/L盐酸的二氧六环溶液。剧烈搅拌5分钟后形成澄清的溶液，冷却至-20℃后加入0.22mmol叔丁基亚硝酸酯，并在该温度继续搅拌1小时。随后，再加0.1mmol三乙胺溶于lml二甲基甲酰胺中，将上述LHRH衍生物的二盐酸盐溶解其中，在4℃下继续搅拌24小时。

减压蒸馏去除溶剂后，通过Sephadex LH-20柱层析并用二甲基甲酰胺洗脱。然后使用Sephadex G-25进行进一步纯化，并以正丁醇：乙酸：水：吡啶=5：1：5：1（体积比）的混合溶液进行洗脱，从而获得所需产物。

用途

戈舍瑞林是一种合成的促性腺激素释放激素类似物，其效果是天然激素的50-100倍。主要用于晚期前列腺癌的内分泌疗法。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  goserelin 在 magnesium chloride 、 维生素 C 、 酪氨酸酶 作用下， 以 aq. phosphate buffer 为溶剂， 反应 0.25h， 生成
  参考文献：
  名称：

  选择性修饰结构多样肽和蛋白质中酪氨酸残基的酶级联反应

  摘要：

  生物正交化学能够在存在许多反应性官能团和其他细胞实体的情况下选择性地修饰复杂生物分子中的特定部分。这种选择性在生物学中已变得不可或缺，使生物分子能够被衍生、缀合、标记或固定用于成像、生化分析或治疗应用。接受辅因子 S-腺苷甲硫氨酸类似物的甲基转移酶 (MTase) 已广泛用于烷基多样化和生物正交标记。然而，MTases 通常具有严格的底物特异性。在这里，我们介绍了一种更灵活的方法，用于选择性衍生复杂生物分子中的酚类部分。我们的方法依赖于真菌酪氨酸酶和哺乳动物儿茶酚-O-甲基转移酶 (COMT) 的串联酶促反应，这可以影响酚基的顺序羟基化，从而产生随后被 O-烷基化的中间儿茶酚部分。当用于这种组合时，烷氧基化对肽和蛋白质中的酪氨酸残基具有高度选择性，但对肽序列的变化具有显着的耐受性。酪氨酸酶-COMT 被证明可以对多种底物提供高度通用和区域选择性的修饰，包括肽抗肿瘤剂、激素、环肽抗生素和模型

  DOI：

  10.1021/jacs.5b10928
• 作为产物：
  描述：

  pGlu-His-Trp-Ser-Tyr(Bzl)-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(NO2)-Pro-HNNHCONH2 在 5% palladium over charcoal 氢气 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 goserelin
  参考文献：
  名称：

  Methods for the production of peptide derivatives

  摘要：

  这项发明涉及一种通过固相合成和后组装溶液相合成相结合的方法制备C-末端酰胺衍生物的肽。这些C-末端酰胺衍生物的肽进一步转化为肽醋酸酯。该发明还涉及纯肽醋酸酯和受保护的肽前体。

  公开号：

  US20060276626A1

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• Heterocyclic derivatives for the treatment of cancer and other proliferative diseases
  申请人：——

  公开号：US20020143182A1

  公开（公告）日：2002-10-03

  The invention relates to certain heterocyclic compounds useful for the treatment of cancer and other diseases, having the Formula (I): 1 wherein: (a) m is an integer 0 or 1; (b) R 12 is an alkyl, a substituted alkyl, a cycloalkyl, a substituted cycloalkyl, a heterocyclic, a substituted heterocyclic, a heteroaryl, a substituted heteroaryl, an aryl or a substituted aryl residue; (c) Ar 3 is an aryl, a substituted aryl, a heteroaryl or a substituted heteroaryl residue; (d) Ar 4 is an aryl, a substituted aryl, a heteroaryl or a substituted heteroaryl residue; (e) R 5 is hydrogen, hydroxy, alkyl or substituted alkyl; (f) - - - - - represents a bond present or absent; and (g) W, X, Y and Z are independently or together C(O)—, C(S), S, O, or NH; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  该发明涉及某些对治疗癌症和其他疾病有用的杂环化合物，其具有以下式（I）： 1 其中： (a) m是整数0或1； (b) R12是烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，杂环基，取代杂环基，杂芳基，取代杂芳基，芳基或取代芳基残基； (c) Ar3是芳基，取代芳基，杂芳基或取代杂芳基残基； (d) Ar4是芳基，取代芳基，杂芳基或取代杂芳基残基； (e) R5是氢，羟基，烷基或取代烷基； (f) - - - - - 代表存在或不存在的键；以及 (g) W、X、Y和Z独立或一起是C(O)、C(S)、S、O或NH；或其药学上可接受的盐。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES
  申请人：TAVARES FRANCIS XAVIER

  公开号：WO2016168118A1

  公开（公告）日：2016-10-20

  Novel compounds of formula (II) are disclosed. Compounds of formula (II) comprise ornithine derivatives or compounds that may metabolize to ornithine. Also disclosed are methods for the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's Disease using compounds of formula (II).

  公开了化学式（II）的新化合物。化学式（II）的化合物包括鸟氨酸衍生物或可能代谢成鸟氨酸的化合物。还公开了使用化学式（II）的化合物治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病的方法。
• Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof
  申请人：Xu Feng

  公开号：US20100120727A1

  公开（公告）日：2010-05-13

  In one aspect, the present invention provides a composition of a covalent conjugate of an eflornithine analog with an anti-inflammatory drug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine prodrug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine or its derivatives aspirin salt. In another aspect, the present invention provides methods for treating or preventing cancer using the conjugates or salts of eflornithine analogs or eflornithine prodrugs.

  在一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀类似物与抗炎药物的共价结合物的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀前药的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀或其衍生物水杨酸盐的组合物。在另一个方面，本发明提供了使用氟硝西汀类似物或氟硝西汀前药的共轭物或盐来治疗或预防癌症的方法。