10,11-(亚甲基二氧基)喜树碱(FL118) | 135415-73-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 喜树碱
• 中文名称: 10,11-(亚甲基二氧基)喜树碱(FL118)
• 英文名称: 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin
• 英文别名: FL118；10,11-methylenedioxycamptothecin；10,11-Methylenedioxy-20S-camptothecin；(5S)-5-ethyl-5-hydroxy-7,18,20-trioxa-11,24-diazahexacyclo[11.11.0.02,11.04,9.015,23.017,21]tetracosa-1(13),2,4(9),14,16,21,23-heptaene-6,10-dione
• CAS: 135415-73-5
• 化学式: C₂₁H₁₆N₂O₆
• 分子量: 392.368
• InChiKey: RPFYDENHBPRCTN-NRFANRHFSA-N

物化性质

• 沸点：
  812.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1?+-.0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  98.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  10,11-(亚甲基二氧基)喜树碱(FL118) 在 palladium on activated charcoal 硫酸 、 氢气 、 硝酸 、 三氟乙酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 25.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 19.0h， 生成 9-amino-10,11-(methylenedioxy)-(20S)-camptothecin
  参考文献：
  名称：

  植物抗肿瘤剂。30.新型喜树碱类似物的合成和结构活性。

  摘要：

  已经制备了具有许多环A取代基的20S，20RS和20R构型的大量喜树碱（CPT）类似物。拓扑异构酶I（TI）抑制数据（IC50）已通过标准程序获得。通常，具有20S构型的化合物在9或10位上被氨基，卤代或羟基取代会导致TI抑制作用增强。20RS构型的化合物在体外和体内活性较低，而20R构型的化合物则无活性。在TI抑制试验中，在A环上具有10,11-亚甲二氧基取代的化合物显示出显着的效能增强。在包括L-1210小鼠白血病测定法在内的各种体内测定法中确定的某些类似物的活性通常与TI抑制作用一致。制备了许多水溶性类似物，例如20-甘氨酸酯，9-甘氨酰胺或水解的内酯盐，并在体外和体内试验中进行了测试。通常，就L-1210分析中的TI抑制作用和寿命延长而言，这些化合物的活性均不如CPT。然而，某些20-甘氨酸酯在静脉内给药后显示出良好的体内活性。

  DOI：

  10.1021/jm00070a013
• 作为产物：
  描述：

  (S)-4-乙基-4-羟基-6-碘-3-氧代-1H-吡喃并[3,4-C]-8-吡啶酮 在 六甲基二锡 、 sodium hydride 、 三氟乙酸 、 lithium bromide 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 苯 为溶剂， 反应 35.42h， 生成 10,11-(亚甲基二氧基)喜树碱(FL118)
  参考文献：
  名称：

  A General Synthetic Approach to the (20S)-Camptothecin Family of Antitumor Agents by a Regiocontrolled Cascade Radical Cyclization of Aryl Isonitriles

  摘要：

  A general and efficient synthesis of (20S)-camptothecin (1a) is reported. A key common intermediate containing the pyridone and lactone (DE) rings of camptothecin and most derivatives was constructed from 2-trimethylsilyl-6-methoxypyridine by a series of metalation reactions and a Heck cyclization to provide an achiral bicyclic enol ether. Sharpless asymmetric dihydroxylation followed by lactol oxidation and iododesilylation produced the key intermediate in 94% enantiomeric excess. Alkylation with propargyl bromide and a cascade radical reaction with phenyl isonitrile then produced 1a. About 20 other penta- and hexacyclic analogues of camptothecin with differing single or multiple substituents at C7, C9, C10, C11, and/or C12 were made by changing the propargylating agent and the isonitrile. Included among these are several drug candidates and the approved drugs topotecan and irinotecan. The synthesis of the prodrug irinotecan is direct one that does not pass through the active metabolite. The use of ortho-trimethylsilyl-substituted isonitriles allows the regioselective synthesis of camptothecin analogues in cases where isomeric mixtures are formed from the parent isonitriles. The synthesis of the derivatives relies on the broad scope and functional group tolerance of the key cascade radical reaction.

  DOI：

  10.1002/(sici)1521-3765(199801)4:1<67::aid-chem67>3.0.co;2-f

文献信息

• [EN] CONJUGATES OF A CELL-BINDING MOLECULE WITH CAMPTOTHECIN ANALOGS<br/>[FR] CONJUGUÉS D'UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES ANALOGUES DE CAMPTOTHÉCINE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2021212638A1

  公开（公告）日：2021-10-28

  Provided are conjugates of camptothecin analogs with a cell-binding molecule of formula (I), wherein R1, R2, R3, R4, R5, X, L, n, m, T and ----- are defined herein. It also provides methods of making the conjugates of camptothecin analogs to a cell-binding agent, as well as methods of using the conjugates in targeted treatment of cancer, infection, and immunological disorders.

  提供了与公式（I）中的细胞结合分子结合的紫杉醇类似物的共轭物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、L、n、m、T和-----在此定义。还提供了制备紫杉醇类似物与细胞结合剂的共轭物的方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用这些共轭物的方法。
• Synthesis of novel 10,11-methylenedioxy-camptothecin glycoside derivatives and investigation of their anti-tumor effects <i>in vivo</i>
  作者：Guanzhao Wu、Xiaoyuan Mai、Feng Liu、Mingming Lin、Xueyang Dong、Qingliang Xu、Cui Hao、Lijuan Zhang、Rilei Yu、Tao Jiang

  DOI：10.1039/c9ra00315k

  日期：——

  11-Methylenedioxy-camptothecin (FL118) is a novel camptothecin analogue that possesses exceptional antitumor efficacy in human tumor xenograft models. The aim of the current study was to develop novel 20-substituted FL118 derivatives coupled with glycosyl-succinic acid esters with improved antitumor efficacy. These FL118 glycoside derivatives were designed, synthesized and their cytotoxicity evaluated

  10,11-Methylenedioxy-camptothecin (FL118) 是一种新型喜树碱类似物，在人类肿瘤异种移植模型中具有出色的抗肿瘤功效。本研究的目的是开发新型 20 取代的 FL118 衍生物与糖基琥珀酸酯偶联，从而提高抗肿瘤功效。设计、合成了这些 FL118 糖苷衍生物，并在三种肿瘤细胞系（A-549、MDA-MB-231 和 RM-1）中评估了它们的细胞毒性。所有衍生物在 A549 和 MDA-MB-231 细胞中都显示出优异的体外细胞毒活性，并且比伊立替康更有效。在小鼠前列腺癌细胞 RM-1 中，10,11-亚甲二氧基-喜树碱鼠李糖苷11b显示出显着的活性，IC 5048.27 海里。Western印迹分析表明11b抑制survivin表达并诱导癌细胞凋亡。进一步的细胞周期分析清楚地显示了11b诱导的 G2/M 期细胞周期停滞。分子对接研究表明11b与Top1/DN
• FL118氨基酸盐酸盐及其制备方法与应用
  申请人：浙江工业大学

  公开号：CN108822120A

  公开（公告）日：2018-11-16

  一种式(I)所示的FL118氨基酸盐酸盐，由氨基酸配体基团与FL118进行偶联得到的新衍生物，再经进一步反应形成盐酸盐而得，本发明FL118氨基酸盐酸盐的制备方法反应条件温和、经济高效、收率好且产品质量佳，同时反应三废污染少，适合工业化生产；本发明FL118氨基酸盐酸盐具有更良好的水溶性，更高的活性，稳定性和生物利用度等，有利于确定药物的给药方式，减少给药次数，可制备用于治疗哺乳动物受试者体内与拓扑异构酶I相关的疾病的药物，并且可制备用于针对哺乳动物受试者体内实体肿瘤的药物；
• 一种微波常压合成喜树碱类化合物的方法
  申请人：浙江工业大学

  公开号：CN109810114A

  公开（公告）日：2019-05-28

  一种微波常压合成喜树碱类化合物的方法，所述方法为：将式(II)所示化合物、式(III)所示化合物、催化剂、溶剂混合，在微波功率30～300W、温度40～120℃的条件下反应20～60min，之后反应液经后处理，得到式(I)所示产物；本发明利用微波常压合成技术，以商业可得的三环酮内酯III和结构多样的取代邻氨基胡椒醛(酮)类化合物II来高效合成不同类型的喜树碱类化合物I，耗时短，反应效率高，操作简便，目标产物收率高，并且可以进一步衍生化；
• Liposomal anf micellular stabilization of camptothecin drugs
  申请人：The Ohio State University

  公开号：US05736156A1

  公开（公告）日：1998-04-07

  The present invention provides water soluble, stable, highly pharmacologically active camptothecin drugs by solubilizing the camptothecin drugs in liposomes composed of lipids or in micelles composed of surfactants. The invention overcomes both the insolubility problems and instability problems of the drugs administered in their free form. The pH of the internal environment of the liposomes or micelles may be reduced pH which prevents hydrolysis of those camptothecin drugs which have lower affinity for the liposome or micelle membrane. Typically in the liposomes, the lactone ring of drug intercalates in between the lipid acyl chains, in a protected environment well removed from the aqueous interface. In this manner the lactone ring of the drug is stabilized and the biologically active form of camptothecin drugs are conserved.

  本发明提供了一种水溶性、稳定、高药理活性的喜树碱药物，通过将喜树碱药物溶解在由脂质组成的脂质体或由表面活性剂组成的胶束中，来溶解喜树碱药物。该发明克服了药物在其自由形式下的不溶性问题和不稳定性问题。脂质体或胶束的内部环境的pH值可以降低，这可以防止对脂质体或胶束膜亲和力较低的喜树碱药物的水解。通常，在脂质体中，药物的内酯环会插入脂肪酰链之间，处于远离水界面的受保护环境中。通过这种方式，药物的内酯环得到稳定，喜树碱药物的生物活性形式得以保留。