环孢霉素A | 79217-60-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 免疫抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 中文名称: 环孢霉素A
• 中文别名: 环孢菌素；赛斯平；环孢素；山地明环孢灵；环孢多肽A；环孢菌素A；环孢素A；环胞霉素A
• 英文名称: SangCyA
• 英文别名: 30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecone
• CAS: 79217-60-0
• 化学式: C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂
• 分子量: 1202.6
• InChiKey: PMATZTZNYRCHOR-KMSBSJHKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.5
• 重原子数：
  85
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.79
• 拓扑面积：
  279
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  12

ADMET

代谢

肝脏，主要通过肝脏的细胞色素P450 3A酶系统广泛代谢。它也在胃肠和肾脏中以较小程度代谢。代谢物的效力明显低于母体化合物。主要代谢物（M1、M9和M4N）分别来自1-β、9-γ和4-N-去甲基位的氧化。 消除途径：消除主要是胆汁，只有6%的剂量（母药和代谢物）通过尿液排出。只有0.1%的剂量以未改变的药物形式通过尿液排出。 半衰期：双相且多变，儿童大约7小时（范围7至19小时），成人大约19小时（范围10至27小时）。

Hepatic, extensively metabolized by the cytochrome P450 3A enzyme system in the liver. It is also metabolized in the gastrointestinal tract and kidney to a lesser degree. The metabolites are significantly less potent than the parent compound. The major metabolites (M1, M9, and M4N) result from oxidation at the 1-beta, 9-gamma, and 4-N-demethylated positions, respectively. Route of Elimination: Elimination is primarily biliary with only 6% of the dose (parent drug and metabolites) excreted in the urine. Only 0.1% of the dose is excreted in the urine as unchanged drug. Half Life: Biphasic and variable, approximately 7 hours (range 7 to 19 hours) in children and approximately 19 hours (range 10 to 27 hours) in adults.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

环孢素与环孢素结合蛋白结合。该复合物随后抑制钙调神经磷酸酶，后者通常负责激活白细胞介素2的转录。环孢素还抑制淋巴因子的产生和白细胞介素的释放。在眼科应用中，确切的机制尚不清楚。环孢素乳剂被认为在因与干眼症相关的眼部炎症而假定泪液分泌受到抑制的患者中起到部分免疫调节剂的作用。

Cyclosporine binds to cyclophilin. The complex then inhibits calcineurin which is normally responsible for activating transcription of interleukin 2. Cyclosporine also inhibits lymphokine production and interleukin release. In ophthalmic applications, the precise mechanism of action is not known. Cyclosporine emulsion is thought to act as a partial immunomodulator in patients whose tear production is presumed to be suppressed due to ocular inflammation associated with keratoconjunctivitis sicca.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

在几项大型临床试验中，环孢素治疗的开始与血清胆红素水平的轻度升高有关，通常没有血清ALT或碱性磷酸酶的显著增加。血清酶的升高也有描述，但较少见。最近，这些并发症似乎较少发生，这可能是因为对环孢素的剂量和水平监测更为谨慎。此外，在治疗没有移植许多并发症的自身免疫疾病时，环孢素治疗与高达30%的患者出现轻度血清碱性磷酸酶升高有关，但异常是无症状的，通常是自限性的，很少需要调整剂量。在几个病例系列中，环孢素治疗也与胆泥和胆石症有关。有临床明显急性肝损伤的孤立病例报告归因于环孢素。发病时间是在开始使用环孢素后的几周内，血清酶升高的模式是胆汁淤积。一旦停止使用环孢素，恢复就会很快，尚未有因环孢素引起的慢性肝炎或急性肝衰竭的报道。

In several large clinical trials, initiation of cyclosporine therapy was associated with mild elevations in serum bilirubin levels, often without significant increases in serum ALT or alkaline phosphatase. Elevations in serum enzymes were also described, but less commonly. Recently, these complications appear to be less frequent, perhaps because of more careful dosing and monitoring of cyclosporine levels. Furthermore, in treatment of autoimmune diseases without the many complications of transplantation, cyclosporine therapy has been associated with mild serum alkaline phosphatase elevations in up to 30% of patients, but the abnormalities are asymptomatic, usually self-limiting and rarely require dose adjustment. In several case series, cyclosporine therapy has also been associated with biliary sludge and cholelithiasis. Isolated case reports of clinically apparent acute liver injury have been attributed to cyclosporine. The time to onset was within a few weeks of starting cyclosporine and the pattern of serum enzyme elevations was cholestatic. Recovery was prompt once cyclosporine was stopped and cases of chronic hepatitis or acute liver failure due to cyclosporine have not been reported.

来源:LiverTox

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构致癌物：环孢素

IARC Carcinogenic Agent:Cyclosporine

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构（IARC）致癌物分类：1类：对人类致癌

IARC Carcinogenic Classes:Group 1: Carcinogenic to humans

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构专论集：第50卷：（1990年）药物

IARC Monographs:Volume 50: (1990) Pharmaceutical Drugs

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 危险类别码：
  R40,R22,R60,R45
• 安全说明：
  S22,S24/25,S36/37,S45,S53

制备方法与用途

疏水性多肽药物

环孢菌素又称环孢霉素、环孢菌素A或山地明。这种由某些丝孢纲真菌，如光泽柱孢菌和膨大弯颈霉产生的疏水性多肽药物，是一种强力的T细胞免疫抑制剂。它能够选择性地抑制辅助性T细胞，从而抑制细胞免疫反应和体液免疫反应。辅助性T细胞负责传递抗原信息给B细胞，并诱导其产生抗体；同时还能协助杀伤性T细胞及巨噬细胞发挥免疫作用。

• 杀伤性T细胞能够直接或间接地杀死带有抗原标记的靶细胞，释放多种淋巴因子，引发迟发型变态反应。环孢菌素广泛应用于临床上的器官移植（尤其是肾脏和肝脏）或骨髓移植时，用于防止发生危险的排异反应。

使用历史

环孢素(英语：Cyclosporine A，简称CsA)，于1969年首次从土壤样本中的多孔木霉中分离出来，并在1972年被发现具有免疫抑制功能。此后陆续证实其可用于肾脏移植、肝脏移植的免疫抑制治疗。第一个商品药Sandimmune于1983年在瑞士上市，开始正式用于临床。

药理作用

环孢菌素是一种新型T淋巴细胞调节剂，主要通过选择性地作用于辅助性T淋巴细胞(TH)，阻断抗原或有丝分裂原刺激的淋巴增生、分化和成熟过程。它还能减少白细胞介素-2等淋巴因子的产生，并能阻滞细胞周期G0/G1早期相中休止的淋巴细胞，从而抑制体内抗移植物抗体的产生。

药代动力学

环孢菌素口服吸收不规则且差异大，生物利用度为30%，但可随治疗时间延长和剂量增大而增加。肝移植后、肝病或胃肠功能混乱患者可能吸收减少。本品与血浆蛋白结合率高达约90%，主要与脂蛋白结合。口服达峰时间为3～4小时，全血浓度可为血浆的2～9倍。成人的血浆T1/2为19(10～27)小时，儿童仅为7(7～19)小时。

适应证

环孢菌素适用于预防同种异体肝、肾、肺、骨髓、心脏等器官或组织移植所发生的排斥反应，也可用于预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应。常与肾上腺皮质激素等免疫制剂联合应用以提高疗效。

用途

山地明环孢灵被认为是一种免疫抑制剂，能够与T淋巴细胞中的亲环素结合。

不良反应

环孢菌素的毒性比其他免疫抑制剂低，但可引起肝、肾损害、高血压及中枢神经症状；易引发继发感染；大剂量快速静脉注射（约6.25mg/kg）可导致震颤、抽搐和癫痫样症状。不良反应还包括多毛症、牙龈肿胀和胃肠不适。

生物活性

环孢菌素通过与亲环素形成复合物，抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活性，并调节核转运及随后NFAT转录因子的活化。它也能阻断抗原识别引起的JNK 和p38激活，成为T细胞活化的特异性抑制剂。

体内研究

环孢菌素可增强免疫缺陷的SCID浅褐色小鼠体内的肿瘤生长，并在小鼠体内抑制诱发型创伤后肌肉再生。在血液、脾脏和肾脏中1小时内达到最高浓度，且脾脏和肾脏中的浓度高于血液中的浓度。

• 用途：用于治疗白血病、癌、肾移植、结核病等。

文献信息

• New therapeutic approaches for treating Charcot-Marie-Tooth disease
  申请人：Pharnext

  公开号：EP2065038A1

  公开（公告）日：2009-06-03

  The present invention relates to compositions and methods for the treatment of the Charcot-Marie-Tooth disease and related disorders. More particularly, the invention relates to combined therapies for treating said disease by decreasing PMP22 expression in a subject.

  本发明涉及治疗夏科-玛丽-牙病及相关疾病的组合物和方法。更具体地说，本发明涉及通过降低受试者体内 PMP22 表达来治疗上述疾病的联合疗法。
• PEGylated lipid nanoparticle with bioactive lipophilic compound
  申请人：Eyesiu Medicines B.V.

  公开号：US10945966B2

  公开（公告）日：2021-03-16

  The invention relates to nanoparticles for the systemic or topical delivery of lipophilic diagnostic or therapeutic agents to a subject in need thereof. The nanoparticles of the invention comprise a water soluble polymer and at least one of a biocompatible lipid and a lipophilic agent. The invention further relates to ophthalmic treatment using the nanoparticles of the invention. In addition, the invention pertains to compositions and formulations comprising the nanoparticle of the invention. Such formulation may be an eye drop formulation.

  本发明涉及向有需要的受试者全身或局部递送亲脂性诊断或治疗剂的纳米颗粒。本发明的纳米颗粒包括水溶性聚合物以及生物相容性脂质和亲油剂中的至少一种。本发明进一步涉及使用本发明纳米颗粒的眼科治疗。此外，本发明还涉及包含本发明纳米颗粒的组合物和制剂。此类制剂可以是滴眼液制剂。
• Pharmaceutical porous particles
  申请人：Harwigsson Ian

  公开号：US20060002995A1

  公开（公告）日：2006-01-05

  The present invention relates to a pharmaceutical, preferably inhalable, porous, free flowing particle to be used in therapeutical application, optionally comprising a therapeutically active compound or substance, whereby the particle consists of one or more network forming compounds, which in diluted solutions self associates to large three dimensional structures having a density of <0.5 g/cm 3 .

  本发明涉及一种用于治疗的药物颗粒，最好是可吸入、多孔、自由流动的颗粒，其中可选择包含一种治疗活性化合物或物质，颗粒由一种或多种网络形成化合物组成，在稀释溶液中，这些网络形成化合物自结合成大的三维结构，密度小于 0.5 g/cm3 3 .
• PHARMACEUTICAL POROUS PARTICLES
  申请人：Adagit

  公开号：EP1569626A1

  公开（公告）日：2005-09-07
• NOVEL GENES AND MARKERS IN TYPE 2 DIABETES AND OBESITY
  申请人：Oy Jurilab Ltd

  公开号：EP2021502A1

  公开（公告）日：2009-02-11