2'-O-(tert-butyldimethylsilyl)-3'-(de-tert-butoxycarbonyl)-7,10-bis(triethylsilyl)docetaxel | 521087-18-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 英文名称: 2'-O-(tert-butyldimethylsilyl)-3'-(de-tert-butoxycarbonyl)-7,10-bis(triethylsilyl)docetaxel
• 英文别名: [(1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4-acetyloxy-15-[(2R,3S)-3-amino-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-phenylpropanoyl]oxy-1-hydroxy-10,14,17,17-tetramethyl-11-oxo-9,12-bis(triethylsilyloxy)-6-oxatetracyclo[11.3.1.03,10.04,7]heptadec-13-en-2-yl] benzoate
• CAS: 521087-18-3
• 化学式: C₅₆H₈₇NO₁₂Si₃
• 分子量: 1050.56
• InChiKey: ONNZJLXIDWHFEM-LBJHOXSNSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  10.78
• 重原子数：
  72
• 可旋转键数：
  23
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.68
• 拓扑面积：
  179
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  13

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2'-O-(tert-butyldimethylsilyl)-3'-(de-tert-butoxycarbonyl)-7,10-bis(triethylsilyl)docetaxel 在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 氢氟酸 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 14.0h， 生成 3’-N-(de-tert-butoxycarbonyl)-3’-N-(2-chloroacetyl)docetaxel
  参考文献：
  名称：

  通过系统的 3'N 修饰调节紫杉烷与微管蛋白弯曲和直构象的结合，从而改善微管结合、持久的细胞毒性和体内效力

  摘要：

  紫杉烷类微管稳定剂是最有效和最广泛使用的化疗药物之一。紫杉烷类的抗癌活性源于其通过选择性识别未组装微管蛋白中的弯曲（c-）构象（与组装微管蛋白中的直（s-）构象相比）来诱导微管蛋白组装的能力。我们首先设计并合成了一系列带有共价基团的3'N修饰的紫杉烷。我们没有发现共价紫杉烷，而是发现了一系列非共价紫杉烷2 ，其中 3'N 侧链由于其将微管蛋白锁定在 s 构象中的作用而被发现对于细胞毒性至关重要。带有丙烯酰胺部分的代表性化合物 ( 2h ) 与紫杉醇相比，对未组装的微管蛋白 c 构象具有更高的结合亲和力，并且细胞毒性更低。对2h左右化学空间的进一步探索提供了新的系列3，其中与紫杉醇相比， 3l等衍生物与微管蛋白的 s 和 c 构象结合更紧密，从而更有效地促进微管蛋白聚合，并具有更大的持久性。药物洗脱后对乳腺癌细胞的体外功效。尽管与紫杉醇相比，3l也具有改善的体内效力，但它也与增加的全身毒性有

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.115668
• 作为产物：
  描述：

  多西他赛 在 咪唑 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.25h， 生成 2'-O-(tert-butyldimethylsilyl)-3'-(de-tert-butoxycarbonyl)-7,10-bis(triethylsilyl)docetaxel
  参考文献：
  名称：

  具有可变环尺寸的新型 2-O,3'-N-连接大环紫杉醇的合成

  摘要：

  通过将 2-OH 和 3'-NH 部分与脂肪链连接以模拟多西紫杉醇的固态构象，制备了一系列大环紫杉醇。合成是通过用各种溴链烷酸酰化两个位置来实现的，并用硫化钠进行闭环。获得了九个 19 至 27 元大环紫杉醇，并评估了它们作为微管分解抑制剂及其细胞毒性。(© Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 69451 Weinheim, Germany, 2003)

  DOI：

  10.1002/ejoc.200390092

文献信息

• Novel C2–C3′ N-peptide linked macrocyclic taxoids. Part 1: Synthesis and biological activities of docetaxel analogues with a peptide side chain at C3′
  作者：Anne-Laure Larroque、Joëlle Dubois、Sylviane Thoret、Geneviève Aubert、Daniel Guénard、Françoise Guéritte

  DOI：10.1016/j.bmcl.2005.07.069

  日期：2005.11

  A series of novel docetaxel analogues possessing a peptide side chain at the C3'-N position was synthesized. These compounds were designed to mimic a region of the alpha-tubulin loop that is equivalent to the paclitaxel binding pocket in beta-tubulin. Eight new peptidic taxoids were obtained and evaluated as inhibitors of microtubule disassembly, as well as for their cytotoxicity.

  合成了一系列在C3'-N位置具有肽侧链的新型多西他赛类似物。这些化合物被设计为模拟一个相当于β-微管蛋白中紫杉醇结合口袋的α-微管蛋白环区域。获得了八种新的肽类紫杉烷类，并作为微管分解的抑制剂及其细胞毒性进行了评估。
• Structural insight into the stabilization of microtubules by taxanes
  作者：Andrea E Prota、Daniel Lucena-Agell、Yuntao Ma、Juan Estevez-Gallego、Shuo Li、Katja Bargsten、Fernando Josa-Prado、Karl-Heinz Altmann、Natacha Gaillard、Shinji Kamimura、Tobias Mühlethaler、Federico Gago、Maria A Oliva、Michel O Steinmetz、Wei-Shuo Fang、J Fernando Díaz

  DOI：10.7554/elife.84791

  日期：——

  Paclitaxel (Taxol) is a taxane and a chemotherapeutic drug that stabilizes microtubules. While the interaction of paclitaxel with microtubules is well described, the lack of high-resolution structural information on a tubulin-taxane complex precludes a comprehensive description of the binding determinants that affect its mechanism of action. Here, we solved the crystal structure of baccatin III the core moiety of paclitaxel-tubulin complex at 1.9 Å resolution. Based on this information, we engineered taxanes with modified C13 side chains, solved their crystal structures in complex with tubulin, and analyzed their effects on microtubules (X-ray fiber diffraction), along with those of paclitaxel, docetaxel, and baccatin III. Further comparison of high-resolution structures and microtubules’ diffractions with the apo forms and molecular dynamics approaches allowed us to understand the consequences of taxane binding to tubulin in solution and under assembled conditions. The results sheds light on three main mechanistic questions: (1) taxanes bind better to microtubules than to tubulin because tubulin assembly is linked to a βM-loopconformational reorganization (otherwise occludes the access to the taxane site) and, bulky C13 side chains preferentially recognize the assembled conformational state; (2) the occupancy of the taxane site has no influence on the straightness of tubulin protofilaments and; (3) longitudinal expansion of the microtubule lattices arises from the accommodation of the taxane core within the site, a process that is no related to the microtubule stabilization (baccatin III is biochemically inactive). In conclusion, our combined experimental and computational approach allowed us to describe the tubulin-taxane interaction in atomic detail and assess the structural determinants for binding.

  紫杉醇（Taxol）是一种紫杉类药物，也是一种能稳定微管的化疗药物。虽然紫杉醇与微管的相互作用已被充分描述，但由于缺乏关于微管蛋白-紫杉醇复合物的高分辨率结构信息，因此无法全面描述影响其作用机制的结合决定因素。在这里，我们以 1.9 Å 的分辨率解析了紫杉醇-微管蛋白复合物核心分子巴卡丁 III 的晶体结构。在此基础上，我们设计了具有修饰 C13 侧链的紫杉醇，解决了它们与微管蛋白复合物的晶体结构，并分析了它们与紫杉醇、多西他赛和巴卡他汀 III 对微管的影响（X 射线纤维衍射）。通过进一步比较高分辨率结构和微管衍射以及分子动力学方法，我们了解了紫杉醇在溶液中和组装条件下与微管蛋白结合的后果。研究结果揭示了三个主要的机理问题：(1) 紫杉醇与微管的结合优于与小管蛋白的结合，这是因为小管蛋白的组装与 βM 环构象重组有关（否则会阻碍紫杉醇位点的进入），而且粗大的 C13 侧链优先识别组装构象状态；(2）taxane 位点的占据对微管原丝的笔直度没有影响；（3）微管晶格的纵向扩展源于位点内 taxane 核心的容纳，这一过程与微管的稳定无关（baccatin III 无生化活性）。总之，我们的实验与计算相结合的方法使我们能够从原子细节上描述微管蛋白与紫杉烷的相互作用，并评估结合的结构决定因素。