6-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-3-吡啶-4-基吡唑并[1,5-A]嘧啶 | 866405-64-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡唑并嘧啶类
• 中文名称: 6-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-3-吡啶-4-基吡唑并[1,5-A]嘧啶
• 中文别名: 6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-A]嘧啶；6-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
• 英文名称: dorsomorphin
• 英文别名: compound C；6-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-3-pyridin-4-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine；AMPK inhibitor；AMPK inhibitor compound C；P5499
• CAS: 866405-64-3
• 化学式: C₂₄H₂₅N₅O
• 分子量: 399.495
• InChiKey: XHBVYDAKJHETMP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >228°C(dec.)
• 密度：
  1.25±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：>2mg/mL（加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  55.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S36/37
• 危险类别码：
  R20/21/22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险标志：
  GHS07
• 危险性描述：
  H302,H312,H332
• 危险性防范说明：
  P280

制备方法与用途

生物活性

Dorsomorphin（Compound C，BML-275）是一种有效的、可逆选择性AMPK抑制剂，在无细胞试验中的Ki值为109 nM。它对ZAPK、SYK、PKCθ、PKA和JAK3等结构相关的激酶没有显著的抑制作用，并且会抑制I型BMP受体ALK2、ALK3和ALK6的活性。Dorsomorphin被广泛用于促进特定细胞分化以及诱导癌细胞自噬。若需进行动物实验，建议选用水溶性产品S7306 Dorsomorphin (Compound C) 2HCl。

靶点

Target	Value
ALK2	()
ALK3	()
ALK6	()
AMPK (Cell-free assay)	109 nM (Ki)

体外研究

在肝细胞中，Dorsomorphin通过AICAR或二甲双胍抑制ACC失活，并减弱了AICAR或二甲双胍对脂肪酸氧化基因和抑制脂肪生成基因表达的增强作用。在HT-29细胞中，它几乎完全抑制了AMPK活性对自噬蛋白质水解的影响。此外，Dorsomorphin选择性地抑制BMP I型受体ALK2、ALK3和ALK6，从而阻断BMP介导的SMAD1/5/8磷酸化、靶点基因转录以及成骨分化。

体内研究

在成年小鼠中，使用Dorsomorphin（10 mg/kg）降低了基础铁调素表达水平并增加了血清中铁浓度。通过静脉注射Dorsomorphin (0.2 mg/kg)处理的大鼠胸主动脉，在LPS刺激下显著减少了VCAM-1和ICAM-1的表达。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-氯甲基吡啶 在 盐酸肼 、 hydrazine hydrate 、 氢溴酸 、 sodium hydride 、 溶剂黄146 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 19.17h， 生成 6-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-3-吡啶-4-基吡唑并[1,5-A]嘧啶
  参考文献：
  名称：

  一种热休克因子1的抑制剂、其制备方法和应用

  摘要：

  本发明提供了一种热休克因子1(HSF1)抑制剂及其应用。具体地，本发明提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有优异的抑制HSF1活性和抗肿瘤的效果。本发明还提供了含有所述化合物的药物组合物以及其在抑制HSF1方面的应用。

  公开号：

  CN110496127A

文献信息

• [EN] BMP INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE BMP ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：BRIGHAM & WOMENS HOSPITAL

  公开号：WO2014138088A1

  公开（公告）日：2014-09-12

  The present invention provides small molecule inhibitors of BMP signaling. These compounds may be used to modulate cell growth, differentiation, proliferation, and apoptosis, and thus may be useful for treating diseases or conditions associated with BMP signaling, including inflammation, cardiovascular disease, hematological disease, cancer, and bone disorders, as well as for modulating cellular differentiation and/or proliferation. These compounds may also be used to reduce circulating levels of ApoB-100 or LDL and treat or prevent acquired or congenital hypercholesterolemia or hyperlipoproteinemia; diseases, disorders, or syndromes associated with defects in lipid absorption or metabolism; or diseases, disorders, or syndromes caused by hyperlipidemia.

  本发明提供了BMP信号通路的小分子抑制剂。这些化合物可用于调节细胞生长、分化、增殖和凋亡，因此可用于治疗与BMP信号相关的疾病或症状，包括炎症、心血管疾病、血液疾病、癌症和骨骼疾病，以及用于调节细胞分化和/或增殖。这些化合物还可用于降低ApoB-100或LDL的循环水平，并治疗或预防获得性或先天性高胆固醇血症或高脂蛋白血症；与脂质吸收或代谢缺陷相关的疾病、疾病或综合征；或由高脂血症引起的疾病、疾病或综合征。
• Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways
  申请人：Munger Josh

  公开号：US20090239830A1

  公开（公告）日：2009-09-24

  Alterations of certain metabolite concentrations and fluxes that occur in response to viral infection are described. Host cell enzymes in the involved metabolic pathways are selected as targets for intervention; i.e., to restore metabolic flux to disadvantage viral replication, or to further derange metabolic flux resulting in “suicide” of viral-infected cells (but not uninfected cells) in order to limit viral propagation. While any of the enzymes in the relevant metabolic pathway can be selected, pivotal enzymes at key control points in these metabolic pathways are preferred as candidate antiviral drug targets. Inhibitors of these enzymes are used to reverse, or redirect, the effects of the viral infection. Drug candidates are tested for antiviral activity using screening assays in vitro and host cells, as well as in animal models. Animal models are then used to test efficacy of candidate compounds in preventing and treating viral infections. The antiviral activity of enzyme inhibitors is demonstrated.

  描述了在病毒感染时发生的某些代谢物浓度和通量的改变。选择涉及代谢途径的宿主细胞酶作为干预靶点；即恢复代谢通量以不利于病毒复制，或进一步扰乱代谢通量导致病毒感染细胞的“自杀”（但不包括未感染的细胞），以限制病毒传播。虽然可以选择相关代谢途径中的任何酶，但是在这些代谢途径中关键控制点的关键酶更适合作为候选抗病毒药物靶点。使用这些酶的抑制剂来逆转或重定向病毒感染的影响。使用体外筛选分析和宿主细胞以及动物模型测试药物候选物的抗病毒活性。然后使用动物模型测试候选化合物在预防和治疗病毒感染方面的功效。证明了酶抑制剂的抗病毒活性。
• TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS BY MODULATION OF HOST CELL METABOLIC PATHWAYS
  申请人：MUNGER Josh

  公开号：US20130065850A1

  公开（公告）日：2013-03-14

  Alterations of certain metabolite concentrations and fluxes that occur in response to viral infection are described. Host cell enzymes in the involved metabolic pathways are selected as targets for intervention; i.e., to restore metabolic flux to disadvantage viral replication, or to further derange metabolic flux resulting in “suicide” of viral-infected cells (but not uninfected cells) in order to limit viral propagation. While any of the enzymes in the relevant metabolic pathway can be selected, pivotal enzymes at key control points in these metabolic pathways are preferred as candidate antiviral drug targets. Inhibitors of these enzymes are used to reverse, or redirect, the effects of the viral infection. Drug candidates are tested for antiviral activity using screening assays in vitro and host cells, as well as in animal models. Animal models are then used to test efficacy of candidate compounds in preventing and treating viral infections. The antiviral activity of enzyme inhibitors is demonstrated.

  描述了某些代谢物浓度和通量的改变，这些改变是对病毒感染的反应。选择参与代谢途径的宿主细胞酶作为干预的目标，即恢复代谢通量以削弱病毒复制，或进一步扰乱代谢通量导致病毒感染细胞的“自杀”（但不包括未感染的细胞），以限制病毒传播。虽然可以选择相关代谢途径中的任何酶，但是在这些代谢途径的关键控制点上的关键酶被优先选择作为候选抗病毒药物靶点。使用这些酶的抑制剂来扭转或重定向病毒感染的影响。通过体外和宿主细胞的筛选试验以及动物模型来测试药物候选物的抗病毒活性。然后使用动物模型来测试候选化合物在预防和治疗病毒感染方面的功效。证明了酶抑制剂的抗病毒活性。
• METHOD FOR MANUFACTURING PANCREATIC-HORMONE-PRODUCING CELLS
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：EP2505639A1

  公开（公告）日：2012-10-03

  The present invention provides a method of more efficiently producing pancreas cells, particularly pancreatic hormone-producing cells, a method of stably producing pancreas cells in a large amount by more efficiently inducing differentiation of stem cells into pancreas cells, a medicament containing a pancreas cells and a screening method using the cells. A method of producing pancreatic hormone-producing cells, including subjecting stem cells to the following steps (1) - (4): (1) a step of cultivating stem cells in a medium containing an activator of activin receptor-like kinase-4,7 and a GSK3 inhibitor (2) a step of cultivating the cells obtained in the aforementioned step (1) in a medium containing an activator of activin receptor-like kinase-4,7 (3) a step of cultivating the cells obtained in the aforementioned step (2) in a medium containing any one or more kinds selected from the group consisting of (a) retinoic acid receptor agonists, (b) at least one kind selected from the group consisting of inhibitors of AMP-activated protein kinase and/or activin receptor-like kinase-2,3,6, and BMP antagonists, and (c) inhibitors of activin receptor-like kinase-4,5,7 (4) a step of cultivating the cells obtained in the aforementioned stem (3).

  本发明提供了一种更有效地生产胰腺细胞，特别是胰腺激素产生细胞的方法，一种通过更有效地诱导干细胞分化为胰腺细胞而大量稳定地生产胰腺细胞的方法，一种含有胰腺细胞的药物和一种使用该细胞的筛选方法。 一种生产胰腺激素分泌细胞的方法，包括使干细胞经历以下步骤（1）-（4）： (1) 在含有激活素受体样激酶-4,7 的激活剂和 GSK3 抑制剂的培养基中培养干细胞的步骤 (2) 在含有激活素受体样激酶-4,7 激活剂的培养基中培养上述步骤(1)中获得的细胞的步骤 (3) 将上述步骤(2)中获得的细胞在含有以下任一种或多种培养基中培养的步骤：(a) 维甲酸受体激动剂，(b) 至少一种选自 AMP 活化蛋白激酶和/或活化素受体样激酶-2,3,6 抑制剂和 BMP 拮抗剂组成的组，和(c) 活化素受体样激酶-4,5,7 抑制剂。 (4) 培养在上述干（3）中获得的细胞的步骤。
• METHOD OF PRODUCING PANCREATIC HORMONE-PRODUCING CELLS
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：EP2604685A1

  公开（公告）日：2013-06-19

  The present invention aims to provide a production method of pancreatic hormone-producing cells in a form more mimicking the pancreatogenesis. A method of producing pancreatic hormone-producing cells, comprising subjecting stem cells to the following steps (1) - (6) : (1) a step of cultivating stem cells in a medium containing a Rho kinase inhibitor (2) a step of cultivating the cells obtained in the aforementioned step (1) in a medium containing a GSK3 inhibitor (3) a step of cultivating the cells obtained in the aforementioned step (2) in a medium containing GSK3 inhibitor and an activator of activin receptor-like kinase-4,7 (4) a step of forming a cell mass from the cells obtained in the aforementioned (3), and cultivating the cell mass in a suspension state in a medium (5) a step of cultivating the cells obtained in the aforementioned step (4) in a medium containing a retinoic acid receptor agonist, an inhibitor of AMP-activated protein kinase and/or activin receptor-like kinase-2,3,6, an inhibitor of activin receptor-like kinase-4,5,7 and a cell growth factor (6) a step of cultivating the cells obtained in the aforementioned step (5).

  本发明旨在提供一种生产胰腺激素分泌细胞的方法，其形式更模拟胰腺的生成。 一种生产胰腺激素产生细胞的方法，包括使干细胞经受以下步骤(1)-(6)： (1) 在含有 Rho 激酶抑制剂的培养基中培养干细胞的步骤 (2) 在含有 GSK3 抑制剂的培养基中培养上述步骤(1)中获得的细胞的步骤 (3) 在含有 GSK3 抑制剂和活化素受体样激酶激活剂-4,7 的培养基中培养上述步骤（2）中获得的细胞的步骤 (4) 将上述步骤(3)中获得的细胞形成细胞团，并在培养基中以悬浮状态培养该细胞团的步骤 (5) 在含有维甲酸受体激动剂、AMP 活化蛋白激酶和/或活化因子受体样激酶-2,3,6 的抑制剂、活化因子受体样激酶-4,5,7 的抑制剂和细胞生长因子的培养基中培养上述步骤（4）中获得的细胞的步骤 (6) 培养上述步骤（5）中获得的细胞。