4-(4-aminophenyl)-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)pyrimidin-2-amine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 4-(4-aminophenyl)-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)pyrimidin-2-amine
• 英文别名: 4-(4-aminophenyl)-N-(4-morpholinophenyl)pyrimidin-2-amine
• 化学式: C₂₀H₂₁N₅O
• 分子量: 347.42
• InChiKey: CINYGQHUSKOVPX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  76.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(4-aminophenyl)-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)pyrimidin-2-amine 在 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 54.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  基于XL019和vorinostat药效团融合的强力JAK2和HDAC双重抑制剂的设计与合成

  摘要：

  大多数癌症治疗的主要手段是同时用多种不同的药物同时阻断癌细胞中一种以上的致癌途径。能够通过两种靶向途径做到这一点，而不会通过一般机制（例如化学疗法）引起副作用，这可能会给患者带来好处。在这项工作中，我们通过设计和开发基于JAK2选择性抑制剂XL019和泛HDAC抑制剂vorinostat的两种类型的分子，描述了JAK-STAT和HDAC途径的新型双重抑制剂。这两个系列的化合物均具有低纳摩尔分子JAK2和HDAC1 / 6抑制作用的实例。在某些情况下，在保持HDAC6活性的同时，实现了良好的HDAC1选择性。通过对所有三种酶的分子对接研究来解释观察到的效价。一个例子69c对其他三种JAK家族蛋白JAK1，JAK3和TYK2具有16-25倍的选择性。许多化合物对一组4种实体肿瘤细胞系和4种血液学细胞系具有亚微摩尔效价，其中最有效的化合物45h对多发性骨髓瘤细胞系KMS-12-BM的细胞IC 50为70

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.09.024
• 作为产物：
  描述：

  4'-溴乙酰苯胺 在 盐酸 、 tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) chloroform complex 、 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 四(三苯基膦)钯 、 potassium acetate 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 乙腈 、 正丁醇 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 4-(4-aminophenyl)-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)pyrimidin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  基于XL019和vorinostat药效团融合的强力JAK2和HDAC双重抑制剂的设计与合成

  摘要：

  大多数癌症治疗的主要手段是同时用多种不同的药物同时阻断癌细胞中一种以上的致癌途径。能够通过两种靶向途径做到这一点，而不会通过一般机制（例如化学疗法）引起副作用，这可能会给患者带来好处。在这项工作中，我们通过设计和开发基于JAK2选择性抑制剂XL019和泛HDAC抑制剂vorinostat的两种类型的分子，描述了JAK-STAT和HDAC途径的新型双重抑制剂。这两个系列的化合物均具有低纳摩尔分子JAK2和HDAC1 / 6抑制作用的实例。在某些情况下，在保持HDAC6活性的同时，实现了良好的HDAC1选择性。通过对所有三种酶的分子对接研究来解释观察到的效价。一个例子69c对其他三种JAK家族蛋白JAK1，JAK3和TYK2具有16-25倍的选择性。许多化合物对一组4种实体肿瘤细胞系和4种血液学细胞系具有亚微摩尔效价，其中最有效的化合物45h对多发性骨髓瘤细胞系KMS-12-BM的细胞IC 50为70

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.09.024

文献信息

• Design, synthesis, and pharmacological evaluation of 4- or 6-phenyl-pyrimidine derivatives as novel and selective Janus kinase 3 inhibitors
  作者：Lei Shu、Chengjuan Chen、Xueting Huan、Hao Huang、Manman Wang、Jianqiu Zhang、Yile Yan、Jianming Liu、Tiantai Zhang、Dayong Zhang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112148

  日期：2020.4

  As non-receptor tyrosine kinases, Janus kinases (JAKs) have become an attractive target for the treatment of autoimmune diseases and cancers. JAKs play a pivotal role in innate immunity, inflammation, and hematopoiesis by mediating the signaling of numerous cytokines, growth factors, and interferons (IFNs). Selective inhibitors of a variety of JAK members are expected to inhibit pro-inflammatory cytokine-mediated

  作为非受体酪氨酸激酶，Janus激酶（JAKs）已成为治疗自身免疫性疾病和癌症的有吸引力的靶标。JAK通过介导多种细胞因子，生长因子和干扰素（IFN）的信号传导，在先天免疫，炎症和造血过程中发挥关键作用。各种JAK成员的选择性抑制剂有望抑制促炎性细胞因子介导的炎症和免疫反应，同时防止靶向其他亚型的JAK。在这项工作中，通过设计与JAK3中独特的半胱氨酸（Cys909）残基连接的共价结合链，将基于4-或6-苯基-嘧啶衍生物的选择性差的化合物改进为高效的选择性化合物。化合物12表现出有效的JAK3抑制活性（IC50 = 1。与其他JAK同工型（> 588倍）相比，具有极好的选择性。在细胞分析中，化合物12强烈抑制JAK3依赖性信号传导和T细胞增殖。此外，体内数据显示，化合物12在Balb / c小鼠中显着抑制了恶唑酮（OXZ）诱导的迟发型超敏反应。化合物12还显示出体面的药代动力学性质，并且适
• 4-Aryl-2-Amino-Pyrimidnes or 4-Aryl-2-Aminoalkyl-Pyrimidines as Jak-2 Modulators and Methods of Use
  申请人：Mann Grace

  公开号：US20090298830A1

  公开（公告）日：2009-12-03

  This invention relates to certain pyrimidine derivative inhibitors of JAK-2, having Formula (I): wherein D, E, L, Z, R 1 , R 2 , R 25 , and n1 are as defined in the specification, pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.

  本发明涉及某些JAK-2的嘧啶衍生物抑制剂，具有公式（I）：其中D、E、L、Z、R1、R2、R25和n1如规范中所定义，其药学上可接受的盐，其制药组合物以及其使用方法。
• 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as JAK-2 modulators and methods of use
  申请人：Mann Grace

  公开号：US08440663B2

  公开（公告）日：2013-05-14

  This invention relates to certain pyrimidine derivative inhibitors of JAK-2, having Formula (I): wherein D, E, L, Z, R1, R2, R25, and n1 are as defined in the specification, pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.

  本发明涉及某些JAK-2的嘧啶衍生物抑制剂，其具有以下式子（I）：其中D、E、L、Z、R1、R2、R25和n1如规范中定义，其药学上可接受的盐，其药物组合物以及其使用方法。
• WO2007/89768
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• SAR and in vivo evaluation of 4-aryl-2-aminoalkylpyrimidines as potent and selective Janus kinase 2 (JAK2) inhibitors
  作者：Timothy Forsyth、Patrick C. Kearney、Byung Gyu Kim、Henry W.B. Johnson、Naing Aay、Arlyn Arcalas、David S. Brown、Vicky Chan、Jeff Chen、Hongwang Du、Sergey Epshteyn、Adam A. Galan、Tai P. Huynh、Mohamed A. Ibrahim、Brian Kane、Elena S. Koltun、Grace Mann、Lisa E. Meyr、Matthew S. Lee、Gary L. Lewis、Robin T. Noguchi、Michael Pack、Brian H. Ridgway、Xian Shi、Craig S. Takeuchi、Peiwen Zu、James W. Leahy、John M. Nuss、Ron Aoyama、Stefan Engst、Steven B. Gendreau、Robert Kassees、Jia Li、Shwu-Hwa Lin、Jean-Francois Martini、Thomas Stout、Philip Tong、John Woolfrey、Wentao Zhang、Peiwen Yu

  DOI：10.1016/j.bmcl.2012.10.007

  日期：2012.12

  We report the discovery of a series of 4-aryl-2-aminoalkylpyrimidine derivatives as potent and selective JAK2 inhibitors. High throughput screening of our in-house compound library led to the identification of hit 1, from which optimization resulted in the discovery of highly potent and selective JAK2 inhibitors. Advanced lead 10d demonstrated a significant dose-dependent pharmacodynamic and antitumor effect in a mouse xenograft model. Based upon the desirable profile of 10d (XL019) it was advanced into clinical trials. (C) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.