4-甲基亚硝胺基-1-3-吡啶基-1-丁酮 | 64091-91-4

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 食品和饮料标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 4-甲基亚硝胺基-1-3-吡啶基-1-丁酮
• 中文别名: 4-(甲基亚硝氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮；4-N-亚硝基甲基氨-1-(3-吡啶基)丁酮；4-甲基亚硝胺基-1-3-吡啶基-1-丁酮(NNK)
• 英文名称: 4-(N-methyl-N-nitrosoamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone
• 英文别名: 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone；4-(N-Nitrosomethylamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone；N-methyl-N-(4-oxo-4-pyridin-3-ylbutyl)nitrous amide
• CAS: 64091-91-4
• 化学式: C₁₀H₁₃N₃O₂
• mdl: MFCD00274580
• 分子量: 207.232
• InChiKey: FLAQQSHRLBFIEZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  63-65°C
• 沸点：
  346.25°C (rough estimate)
• 密度：
  1.1933 (rough estimate)
• 闪点：
  9℃
• 溶解度：
  DMF：30mg/mL，DMSO：25mg/mL，乙醇：25mg/mL，
• 物理描述：
  4-(n-nitroso-n-methylamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (nnk) is a pale yellow crystalline solid. (NTP, 1992)
• 颜色/状态：
  Light-yellow crystalline soild
• 蒸汽压力：
  6.8X10-5 mm Hg at 25 °C (est)
• 分解：
  When heated to decomposition it emits toxic fumes of /nitrogen oxides/.
• 解离常数：
  pKa = 3.79 (amino) (est)
• 保留指数：
  1935
• 稳定性/保质期：
  远离氧化物和高温。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  62.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

无烟烟草使用者将NNK剂量转化为NNAL的百分比尚无文献数据。本研究中，15名男性受试者在将2克无烟烟草置于脸颊和牙龈之间30分钟之前，已经戒除烟草使用3周。随后他们继续禁烟，并收集连续三天的24小时尿液样本。测定使用前后烟草中NNK的量以及唾液中NNK的量。据此计算的NNK剂量与接下来72小时内排泄的总NNAL量进行了比较。结合先前的药代动力学数据，这些数据显示无烟烟草使用者将NNK转化为总NNAL的百分比大约为14%至17%。这个数字可以用来计算无烟烟草使用者每天接触NNK的量（大约6微克）。本研究结果还表明，NNK在无烟烟草使用者体内的主要代谢途径是代谢激活为能与DNA反应的中间产物。

NNK uptake by measurement of the urinary metabolites 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol and its glucuronides (total NNAL) has been reported in many studies, but there are no data in the literature on the percentage of the NNK dose that is converted to NNAL in smokeless tobacco users. ... 15 male subjects abstained from tobacco use for 3 weeks before placing 2 g smokeless tobacco between their cheeks and gums for 30 min. They then continued abstinence and collected three consecutive 24-hr urine samples. The amount of NNK in the tobacco before and after use was determined along with the amount in expectorated saliva. The NNK dose thus calculated was compared with the amount of total NNAL excreted in the next 72 hr. These data, taken together with previous pharmacokinetic data, show that the percent conversion of NNK to total NNAL in smokeless tobacco users is approximately 14% to 17%. This figure can be used to calculate daily exposure to NNK in smokeless tobacco users ( approximately 6 ug). The results of this study also indicate that metabolic activation of NNK to intermediates that can react with DNA is its major pathway of metabolism in smokeless tobacco users.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

NNK可以转化为吡啶氧化产物4-(甲基亚硝基氨基)-1-[3-(6-羟基吡啶基)]-1-丁酮（6-HONNK）和NNK-N-过氧化物。NNK的脱硝化随后氧化产生麦斯米。NNK可以替代烟酰胺在NADP+或NADPH中，生成NNK腺苷二磷酸((NNK)ADP+)和(NNK)ADPH（还原形式）。NNK的羰基还原产生NNAL，NNAL可以通过葡萄糖醛酸化结合形成四种NNAL-Gluc对映异构体：两种4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-(O-β-D-葡萄糖醛酸基)丁烷(NNAL-O-Gluc)异构体和两种4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基-N-β-D-葡萄糖醛酸基)-1-丁醇内盐(NNAL-N-Gluc)异构体。NNAL还转化为NNAL-N-过氧化物和NNAL(ADP+)。

NNK can be converted to the pyridine oxidation products 4-(methylnitrosamino)-1-[3- (6-hydroxypyridyl)]-1-butanone (6-HONNK) and NNK-N-oxide. Denitrosation of NNK followed by oxidation produces myosmine. NNK can replace nicotinamide in NADP+ or NADPH, to yield NNK adenosine dinucleotide phosphate ((NNK)ADP+) and (NNK)ADPH (reduced form). Carbonyl reduction of NNK produces NNAL which can be conjugated by glucuronidation giving four diastereomers of NNAL-Gluc: two isomers of 4- (methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-(O-beta-D-glucopyranuronosyl)butane (NNAL-O-Gluc) and two isomers of 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl-N-beta-D-glucopyranuronosyl)-1- butanolonium inner salt (NNAL-N-Gluc). NNAL is also converted to NNAL-N-oxide and NNAL(ADP+).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

NNK和4-（甲基亚硝氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁醇（NNAL）的α-羟基化导致DNA和血红蛋白加合物。NNK甲基组的羟基化产生4-（羟甲基亚硝氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮（alpha-HOMeNNK），它可以作为葡萄糖醛酸苷，alpha-HOMeNNK-葡萄糖醛酸苷。alpha-HOMeNNK自发分解为4-氧代-4-（3-吡啶基）-1-丁烷二氮氧化物（POB-DZH）和甲醛。POB-DZH与水反应生成4-羟基-1-（3-吡啶基）-1-丁酮（HPB），它可以作为其葡萄糖醛酸苷，HPB-葡萄糖醛酸苷。POB-DZH还与DNA和血红蛋白反应，产生一系列加合物。NNK亚甲基组的α-羟基化产生4-（甲基亚硝氨基）-1-（3-吡啶基）-1-（4-羟基）丁酮（alpha-HOMethyleneNNK）。这种代谢物自发分解为4-（3-吡啶基）-4-氧代丁醛（酮醛）和甲烷二氮氧化物（Me-DZH）。酮醛进一步代谢为4-（3-吡啶基）-4-氧代丁酸（酮酸），后者可转化为4-羟基-4-（3-吡啶基）丁酸（羟基酸）。Me-DZH与水反应生成甲醇，并与DNA反应产生甲基加合物，如图2和图5所示。NNAL类似地在它的亚甲基组上进行α-羟基化，产生4-（甲基亚硝氨基）-1-（3-吡啶基）-1-（4-羟基）丁醇（alpha-HOMethyleneNNAL），并在其甲基组上产生4-（羟甲基亚硝氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁醇（alpha-HOMeNNAL）。Alpha-HOMethyleneNNAL自发分解为Me-DZH和5-（3-吡啶基）-2-羟基四氢呋喃（乳糖），后者可以转化为羟基酸。Alpha-HOMeNNAL自发分解为4-羟基-4-（3-吡啶基）-1-丁烷二氮氧化物（PHB-DZH）和甲醛。PHB-DZH与水反应生成4-（3-吡啶基）丁烷-1,4-二醇（二醇），环化为2-（3-吡啶基）四氢呋喃（吡啶THF），并与DNA和血红蛋白反应产生加合物。

Alpha-Hydroxylation of NNK and 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL) leads to DNA and hemoglobin adducts. Hydroxylation of the NNK methyl group gives 4-(hydroxymethylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (alpha-HOMeNNK) which can be conjugated as a glucuronide, alpha-HOMeNNK-Gluc. -HOMeNNK spontaneously decomposes to 4-oxo-4-(3-pyridyl)-1-butanediazohydroxide (POB-DZH) and formaldehyde. POB-DZH reacts with water to give 4-hydroxy-1-(3-pyridyl)- 1-butanone (HPB) which can be conjugated as its glucuronide, HPB-Gluc. POB-DZH also reacts with DNA and haemoglobin to produce a series of adducts. Alpha-Hydroxylation of the NNK methylene group produces 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)- 1-(4-hydroxy)butanone (alpha-HOMethyleneNNK). This metabolite spontaneously decomposes to 4-(3-pyridyl)-4-oxobutanal (keto aldehyde) and methanediazohydroxide (Me- DZH). Keto aldehyde is further metabolized to 4-(3-pyridyl)-4-oxobutanoic acid (keto acid) which in turn can be converted to 4-hydroxy-4-(3-pyridyl)butanoic acid (hydroxy acid). Me-DZH reacts with water to yield methanol and with DNA to produce methyl adducts as shown in Figures 2 and 5. NNAL similarly undergoes alpha-hydroxylation at its methylene group to yield 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-(4-hydroxy)butanol (alpha-HOMethyleneNNAL) and at its methyl group to yield 4-(hydroxymethylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)- 1-butanol (alpha-HOMeNNAL). Alpha-HOMethyleneNNAL spontaneously decomposes to Me- DZH and 5-(3-pyridyl)-2-hydroxytetrahydrofuran (lactol), which can be converted to hydroxy acid. Alpha-HOMeNNAL spontaneously decomposes to 4-hydroxy-4-(3-pyridyl)-1- butanediazohydroxide (PHB-DZH) and formaldehyde. PHB-DZH reacts with water to yield 4-(3-pyridyl)butane-1,4-diol (diol), cyclizes to 2-(3-pyridyl)tetrahydrofuran (pyridylTHF) and reacts with DNA and hemoglobin to produce adducts.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

CYPs是人类和啮齿类动物中NNKα-羟基化反应的主要催化剂。人类CYP代谢NNK的相对效率（从最高催化剂到最低）为：2A13>2B6>2A6>1A2~1A1>2D6~2E1~3A4。这些酶在体内NNK代谢中的实际参与取决于许多因素，包括相对表达水平、给定组织中表达的CYP氧化还原酶的量、组织定位和个体CYP的诱导性，以及人类组织中NNK的浓度。在肝脏CYP中，2B6对NNK的亲和力最高。然而，大多数肝样本中这种酶的水平较低。CYP2A6的含量也相对较低，占总CYP含量的<1%至4%。CYP1A2的水平是CYP2A6的4倍至20倍。因此，尽管其Km略高，Vmax/Km较低，但CYP1A2很可能是人类肝脏中NNKα-羟基化反应的一个重要催化剂，与CYP2A6一样重要。CYP3A4也可能在肝脏NNKα-羟基化反应中发挥作用，因为它的浓度通常是CYP2A6的10至50倍。不能完全排除CYP2A13的存在，这是人类NNK代谢的最佳已知催化剂，存在于肝脏中。然而，相对于CYP2A6，CYP2A13的肝mRNA水平非常低，这表明如果这种酶存在，它也存在于非常低的水平。目前的结果并没有确定肝脏中的任何一个CYP在NNK激活中是关键角色。包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6和CYP3A4在内的几种酶显然发挥作用。这些CYPs的相对贡献在个体间有所不同，它们的相对丰富度和催化效率表明，几乎从不可能是其中一个占主导地位的催化剂。

CYPs are the major catalysts of NNK alpha-hydroxylation in humans and rodents. ... The relative efficiencies in NNK metabolism by human CYP are (from greatest catalyst to least): 2A13 > 2B6 > 2A6 > 1A2 ~ 1A1 > 2D6 ~ 2E1 ~ 3A4. ... The actual involvement of these enzymes in NNK metabolism in vivo depends on many factors that include relative expression levels, the amount of CYP oxido-reductase expressed in a given tissue, tissue localization and inducibility of individual CYPs, and the concentration of NNK in human tissues. Among hepatic CYPs, 2B6 has the highest affinity for NNK. However, low levels of this enzyme are present in most liver samples. CYP2A6 is also present at relatively low levels, and accounts for < 1% to 4% of the total CYP content. Levels of CYP1A2 are four- to 20-fold higher than those of CYP2A6. Therefore, despite its somewhat higher Km and lower Vmax/Km, CYP1A2 is most probably as important a catalyst of NNK alpha-hydroxylation in human liver as CYP2A6. CYP3A4 may also play a role in hepatic NNK alpha-hydroxylation, since it is often present at concentrations that are 10 to 50 times greater than those of CYP2A6. It is not possible to rule out completely the presence of CYP2A13, the best known human catalyst of NNK metabolism, in the liver. However, the very low hepatic mRNA levels of CYP2A13 relative to CYP2A6 suggest that, if this enzyme is present, it is so at very low levels. Results to date do not identify that any single CYP in the liver is a key player in NNK activation. Several enzymes, including CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6 and CYP3A4, clearly play a role. The relative contribution of any one of these CYPs varies among individuals, and their relative abundance and catalytic efficiencies suggest that rarely, if ever, is one of them the dominant catalyst.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

4-(甲基硝基氧基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮（NNK）已知的第三手烟雾代谢物包括2-羟基-1-吡啶-3-基丙-1-酮，4-氧代-4-吡啶-3-基丁烷-1-重氮铵，3-(氧杂环丁-2-基)吡啶，NNAL-N-氧化物，5-(3-吡啶基)-2-羟基四氢呋喃（内酯），4-羟基-4-吡啶-3-基丁醛，5-(3-吡啶基)-四氢呋喃-2-酮（内酯），1-(3-吡啶基)-1,4-丁二醇（1,4-二醇），4-羟基-4-(3-吡啶基)丁酸（HPBA），1-(甲基硝基氧基氨基)-4-(3-吡啶基)-1,4-丁二醇，4-(甲基硝基氧基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮（NNK），4-羟基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮（HPB），4-[(羟甲基)硝基氧基氨基]-1-(3-吡啶基)-1-丁酮，4-(甲基硝基氧基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁醇（NNAL），4-羟基-4-(甲基硝基氧基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮，NNAL-N-葡萄糖苷酸，NNK-N-氧化物，NNAL-O-葡萄糖苷酸，α-[3-[(羟甲基)硝基氧基氨基]丙基]-3-吡啶甲醇，4-氧代-4-(吡啶-3-基)丁醛，4-氧代-4-(3-吡啶基)丁酸（OPBA），以及异-NNAL。

4-(Methylnitrosoamino)-1-(3-pyridinyl)-1-butanone (NNK) has known thirdhand smoke metabolites that include 2-Hydroxy-1-pyridin-3-ylpropan-1-one, 4-Oxo-4-pyridin-3-ylbutane-1-diazonium, 3-(Oxolan-2-yl)pyridine, NNAL-N-Oxide, 5-(3-Pyridyl))-2-hydroxytetrahydrofuran (lactol), 4-Hydroxy-4-pyridin-3-ylbutanal, 5-(3-Pyridyl)-tetrahydro-furan-2-one(lactone), 1-(3-Pyridinyl)-1,4-butanediol (1,4-Diol), 4-hydroxy-4-(3-pyridyl)-butanoic acid (HPBA), 1-(Methylnitrosoamino)-4-(3-pyridinyl)-1,4-butanediol, 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK), 4-Hydroxy-1-(3-pyridyl)-1-butanone (HPB), 4-[(Hydroxymethyl)nitrosoamino]-1-(3-pyridinyl)-1-butanone, 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL), 4-Hydroxy-4-(methylnitrosoamino)-1-(3-pyridinyl)-1-butanone, NNAL-N-glucoronide, NNK-N-Oxide, NNAL-O-glucoronide, alpha-[3-[(Hydroxymethyl)nitrosoamino]propyl]-3-pyridinemethanol, 4-Oxo-4-(pyridin-3-yl)butanal, 4-Oxo-4-(3-pyridyl)-butanoic acid (OPBA), and iso-NNAL.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 毒性总结

曝光：烟草特异性N-亚硝胺，包括4-(甲基亚硝氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)，N'-亚硝基烟碱(NNN)，N'-亚硝基阿那巴辛(NAB)和N'-亚硝基阿那塔巴辛(NAT)，在烟草和烟草烟雾中广泛存在。它们是由尼古丁和其他烟草生物碱的亚硝化作用形成的，已经在普通烟草(Nicotiana tabacum)和N. rustica品种的绿色烟草叶片中检测到；然而，烟草特异性N-亚硝胺的最大量是在烟草的烘烤和加工过程中形成的，吸烟时还会形成额外的量。烟草特异性N-亚硝胺存在于所有商业性和非商业性准备的烟草产品中，包括香烟、雪茄、比迪斯、烟斗烟草和无烟烟草产品。N-亚硝胺在多种食品和非食品产品中存在，但所有烟草产品中烟草特异性N-亚硝胺的量超过了其他商业产品中其他N-亚硝胺水平的几个数量级。烟草特异性N-亚硝胺的最高水平是在无烟烟草产品中测得的。...接触烟草特异性N-亚硝胺的程度不仅取决于烟草产品或烟雾中这些化合物的水平，还取决于产品的使用方式。对人类的影响：无数据可用。对动物的影响：在多项小鼠研究中，NNK通过不同的给药途径诱导了肺腺瘤。在通过皮下注射的研究中，在大鼠中诱发了肺、鼻腔和肝脏的良性肿瘤和恶性肿瘤。在四项实验中的两项中，诱发了雄性和雌性仓鼠的肺腺瘤、腺癌或腺鳞癌。在另外两项实验中，观察到了腺瘤。在有限的水貂研究中，观察到了涉及前脑的鼻腔肿瘤。在通过饮用水给药的研究和通过口腔擦拭给药的研究中，诱发了雄性大鼠的肺联合良性肿瘤和恶性肿瘤（腺瘤、腺鳞癌和癌）。在饮用水研究中，NNK诱发了胰腺的良性肿瘤和恶性肿瘤。在口腔擦拭研究中，观察到了肝脏和鼻腔的联合良性肿瘤和恶性肿瘤。当NNK被注入雌性大鼠的膀胱时，肝脏和肺肿瘤的发生率显著增加。在两项研究中，通过腹腔注射母鼠使小鼠的后代经胎盘暴露。在两项研究中观察到了雄性后代的肝脏肿瘤，在其中一项研究中还观察到了雌性后代的肝脏肿瘤。在其中一项研究中，还观察到了雄性后代的肺肿瘤。在孕期给予NNK的仓鼠后代研究中，通过气管内注入母鼠诱发了雄性后代的鼻腔腺癌和雄性和雌性后代的肾上腺嗜铬细胞瘤。在第二项研究中，将NNK皮下注射到母鼠中诱发了雄性和雌性后代的呼吸道（鼻腔、喉和气管）肿瘤。当母鼠被皮下注射或通过气管内注入处理时，在第三项研究中，雄性和雌性后代出现了鼻腔和肾上腺肿瘤。NNK-N-氧化物的腹腔给药诱发了雌性小鼠的肺腺瘤。在口腔擦拭研究中，NNK与NNN联合使用增加了大鼠口腔肿瘤的发生率。

Exposure: Tobacco-specific N-nitrosamines, including 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1- butanone (NNK), N'-nitrosonornicotine (NNN), N'-nitrosoanabasine (NAB) and N'-nitrosoanatabine (NAT), occur widely in tobacco and tobacco smoke. They are formed by the nitrosation of nicotine and other tobacco alkaloids and have been detected in green tobacco leaves from Nicotiana tabacum and N. rustica species; however, the largest quantities of tobacco-specific N-nitrosamines are formed during tobacco curing and processing and additional amounts are formed during smoking. Tobacco-specific N-nitrosamines occur in all commercially and non-commercially prepared tobacco products including cigarettes, cigars, bidis, pipe tobacco and smokeless tobacco products. N-Nitrosamines occur in a wide variety of both food and non-food products, but the amounts of tobacco-specific N-nitrosamines in all tobacco products exceed the levels of other N-nitrosamines in other commercial products by several orders of magnitude. The highest levels of tobacco-specific N-nitrosamines are measured in smokeless tobacco products. ... The degree of exposure to tobacco-specific N-nitrosamines depends not only on the levels of these compounds in tobacco products or smoke, but also on the manner in which the products are used. Effects in Humans: No data were available. Effects in Animals: In numerous studies in mice, NNK induced lung adenomas independent of the route of administration. In studies by subcutaneous injection, benign and malignant tumors of the lung, nasal cavity and liver were induced in rats. In two of four experiments in hamsters, lung adenomas and adenocarcinomas or adenosquamous carcinomas were induced in males and females. In the two other experiments, adenomas were observed. Nasal cavity tumours involving the forebrain were observed in a limited study in mink. In a study by administration in the drinking-water and another by oral swabbing, combined benign and malignant lung tumours (adenoma, adenosquamous carcinoma and carcinoma) were induced in male rats. In the drinking-water study, NNK produced benign and malignant pancreatic tumours. In the oral swabbing study, combined benign and malignant tumours of the liver and nasal cavity were observed. Asignificant increase in the incidence of liver and lung tumours was reported in female rats when NNK was instilled into the urinary bladder. In two studies, the offspring of mice were exposed transplacentally by intraperitoneal injection of the dams. Liver tumors were observed in male offspring in both studies and in female offspring in one study. In one of these studies, lung tumors were also observed in male offspring. In studies of the offspring of hamsters given NNK during pregnancy, intratracheal instillation of the dams resulted in adenocarcinomas of the nasal cavity in male offspring and adrenal pheochromocytomas in male and female offspring in one study. In a second study, subcutaneous injection of NNK into dams induced respiratory tract (nasal cavity, larynx and trachea) tumors in male and female offspring. When dams were injected subcutanously or treated by intratracheal instillation, nasal cavity and adrenal gland tumors developed in male and female offspring in a third study. Intraperitoneal administration of NNK-N-oxide induced lung adenomas in female mice. In an oral swabbing study, NNK in combination with NNN increased the incidence of oral tumors in rats.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 致癌性证据

对于烟草特异性N-亚硝胺的人类致癌性，证据不足。对于4-(甲基硝基亚硝基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮（NNK）及其代谢物4-(甲基硝基亚硝基)-1-(3-吡啶基)-1-丁醇（NNAL）的实验动物致癌性，有足够证据。总体评估：4-(甲基硝基亚硝基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮（NNK）对人类具有致癌性（第1组）。

There is inadequate evidence in humans for the carcinogenicity of tobacco-specific N-nitrosamines. There is sufficient evidence in experimental animals for the carcinogenicity of 4-(methylnitrosamino)- 1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) and its metabolite 4-(methylnitrosamino)- 1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL). Overall evaluation: 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) is carcinogenic to humans (Group 1).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 致癌性证据

4-(N-亚硝基甲基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮（NNK）根据实验动物中充分的致癌性证据，合理预期为人类致癌物。

4-(N-Nitrosomethylamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) is reasonably anticipated to be a human carcinogen based on sufficient evidence of carcinogenicity in experimental animals.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构致癌物：N'-硝基sono尼克丁

IARC Carcinogenic Agent:N'-Nitrosonornicotine

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构（IARC）致癌物分类：1类：对人类致癌

IARC Carcinogenic Classes:Group 1: Carcinogenic to humans

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

吸收、分配和排泄

大量的研究已经检查了NNK的代谢以及NNK及其代谢物4-(甲基硝基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁醇(NNAL)在人类和实验动物中形成DNA加合物的过程；代谢途径和DNA加合物的结构已经被全面表征。NNK和NNAL已经被检测到无烟烟草使用者的唾液中，并且在人类尿液中定量测定了NNAL和NNK的另一种代谢物NNAL-葡萄糖醛酸苷。这些特定于烟草产品暴露的代谢物（例如在吸烟者、无烟烟草使用者和非吸烟者暴露于二手烟）的存在，表明了NNK被人类摄取和代谢，它们的定量测定允许估计吸收的NNK剂量。剂量计算显示，使用烟草产品30年或更长时间的人摄取的NNK总量接近于在大鼠中诱导肿瘤的总量。

Extensive studies have examined the metabolism of NNK and the formation of DNA adducts by NNK and its metabolite 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL) in humans and laboratory animals; the metabolic pathways and structures of DNA adducts have been characterized comprehensively. NNK and NNAL have been detected in the saliva of smokeless tobacco users, and NNAL and another metabolite of NNK, NNAL-glucuronide, have been quantified in human urine. The presence of these metabolites, which are specific to exposure to tobacco products (e.g. in smokers, users of smokeless tobacco and nonsmokers exposed to secondhand tobacco smoke), signals human uptake and metabolism of NNK, and their quantification allows an estimation of the dose of NNK absorbed. Dose calculations show that the total amounts of NNK taken up by people who used tobacco products for a period of 30 years or more approximate the total amounts that induce tumors in rats.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

无烟烟草使用者对NNK的吸收是通过检测其代谢物4-(甲基硝基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁醇(NNAL)和NNAL-葡萄糖醛酸苷(Gluc)在血浆和尿液中以及尿液中NNAL-N-过氧化物来证明的。在吸烟者中也得到了类似的结果，尽管只在血浆中报告了NNAL。NNAL-N-Gluc在吸烟者的尿液总NNAL-Gluc中占50 +/- 25%，在鼻烟使用者中占24 +/- 12%。Toombak使用者排出了异常高水平的NNAL和NNAL-Gluc(每天0.12到0.14毫克)，这表明人类对NNK的摄取量高于任何其他非职业性致癌物。

Absorption of NNK in smokeless tobacco users was demonstrated by the detection of its metabolites, 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL) and NNAL-glucuronide (Gluc), in plasma and urine and of NNAL-N-oxide in urine. Similar results have been obtained in smokers, although only NNAL has been reported in plasma. NNAL-N-Gluc comprised 50 +/- 25% of total NNAL-Gluc in the urine of smokers and 24 +/- 12% in snuff-dippers. Toombak users excreted exceptionally high levels of NNAL and NNAL-Gluc (0.12 to 0.14 mg per day), which demonstrated a higher uptake of NNK by humans than of any other non-occupational carcinogen.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

4-(甲基亚硝基胺)-1-(3-吡啶基)-1-丁醇 (NNAL)，但没有检测到 NNAL-葡萄糖苷酸，在吸烟母亲的羊水中被检测到。在吸烟母亲所生的新生儿的尿液中检测到了NNAL和NNAL-葡萄糖苷酸，但在非吸烟母亲所生的新生儿的尿液中没有检测到。这些结果表明NNK在母亲体内转化为NNAL，并且NNAL穿过胎盘屏障，在胎儿发育的后期被吸收并代谢为NNAL-葡萄糖苷酸。

4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL), but not NNAL-Gluc, was detected in the amniotic fluid of mothers who smoked. Both NNAL and NNAL-Gluc were detected in the urine of neonates born to mothers who smoked, but not in the urine of newborns of nonsmoking mothers. These results indicate that NNK is converted to NNAL in the mother, and that NNAL crosses the placental barrier and is absorbed and metabolized to NNAL-Gluc in the late stages of fetal development. /NNAL/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁醇(NNAL)和NNAL-葡萄糖醛酸在停止吸烟或使用无烟烟草后，通过尿液排出的速度比根据它们的结构预期要慢。戒烟一周后，尿液中检测到的NNAL加上NNAL-葡萄糖醛酸的基线百分比为34.5%，而与之结构相关的化合物可替宁和尼古丁的相应值分别为1.1%和0.5%。即使在停止6周后，原始水平的NNAL加上NNAL-葡萄糖醛酸仍有7.6%残留。NNAL和NNAL-葡萄糖醛酸的分布半衰期为3到4天，而消除半衰期为40到45天。NNAL的总体清除率估计为61.4 +/- 35.4 mL/min，β相的分布体积估计为3800 +/- 2100 L，这表明大量分布到组织中。在使用无烟烟草后，NNAL的分布半衰期(1.32 +/- 0.85天对3.35 +/- 1.86天)和NNAL-葡萄糖醛酸(1.53 +/- 1.22天对3.89 +/- 2.43天)显著短于吸烟者。终末半衰期没有显著差异。

4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL) and NNAL-Gluc are excreted in the urine more slowly than would be expected, based on their structures, after cessation of smoking or smokeless tobacco use. One week after smoking cessation, 34.5% of baseline NNAL plus NNALGluc was detected in urine, whereas the corresponding values for the structurally related compounds cotinine and nicotine were 1.1 and 0.5%, respectively. Even 6 weeks after cessation, 7.6% of the original levels of NNAL plus NNAL-Gluc remained. The distribution half-life of NNAL and NNAL-Gluc was 3 to 4 days, while the elimination half-life was 40 to 45 days. Total body clearance of NNAL was estimated to be 61.4 +/- 35.4 mL/min, and the volume of distribution in the beta-phase was estimated to be 3800 +/- 2100 L, which indicates substantial distribution into tissues. After cessation of smokeless tobacco use, the distribution half-lives of NNAL (1.32 +/- 0.85 versus 3.35 +/- 1.86 days) and NNAL-Gluc (1.53 +/- 1.22 versus 3.89 +/- 2.43 days) were significantly shorter than those in smokers. There were no significant differences in the terminal half-lives. /NNAL/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险等级：
  6.1
• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S45,S53
• 危险类别码：
  R26/27/28,R45
• WGK Germany：
  1,3
• 海关编码：
  38220090
• 包装等级：
  II
• 危险类别：
  6.1
• 危险品运输编号：
  UN 2811
• 危险性防范说明：
  P280,P301+P310
• 危险性描述：
  H301,H317,H351
• 储存条件：
  存放在密封容器中，并放置在阴凉、干燥处。储存地点需上锁，钥匙应由技术人员及其助手保管。请确保储存区域远离氧化剂，并避免高温和冷冻环境。

SDS

: NNK
产品名称
: Cerilliant
1.2 鉴别的其他方法
无数据资料
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
易燃液体 (类别 2)
H370 对器官造成损害。
Skin Sens. 皮肤过敏
STOT SE 特异性靶器官系统毒性（一次接触）
进一步信息
版权所有：2012 Co. LLC. 公司。许可无限制纸张拷贝，仅限于内部使用。
上述信息视为正确，但不包含所有的信息，仅作为指引使用。本文件中的信息是基于我们目前所知，就正
确的安全提示来说适用于本品。该信息不代表对此产品性质的保证。
参见发票或包装条的反面。
急性毒性, 经口 (类别 3)
急性毒性, 吸入 (类别 3)
急性毒性, 经皮 (类别 3)
特异性靶器官系统毒性（一次接触） (类别 1)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 危险
危险申明
H225 高度易燃液体和蒸气
H301 吞咽会中毒
H311 皮肤接触会中毒
H331 吸入会中毒。
H370 对器官造成损害。
警告申明
预防
P210 远离热源、火花、明火和热表面。- 禁止吸烟。
P233 保持容器密闭。
P240 容器和接收设备接地/等势连接。
P241 使用防爆的电气/ 通风/ 照明 设备。
P242 只能使用不产生火花的工具。
P243 采取防止静电放电的措施。
P260 不要吸入粉尘/ 烟/ 气体/ 烟雾/ 蒸汽/ 喷雾。
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271 只能在室外或通风良好之处使用。
P280 戴防护手套/穿防护服/戴护目镜/戴面罩.
响应
P301 + P310 如果吞下去了: 立即呼救解毒中心或医生。
P303 + P361 + P353 如皮肤(或头发)沾染：立即去除/ 脱掉所有沾染的衣服。用水清洗皮肤/
淋浴。
P304 + P340 如吸入: 将患者移到新鲜空气处休息，并保持呼吸舒畅的姿势。
P307 + P311 如接触到：呼叫解毒中心或医生。
P322 具体措施(见本标签上提供的急救指导)。
P330 漱口。
P361 立即去除/脱掉所有沾染的衣服。
P363 沾染的衣服清洗后方可重新使用。
P370 + P378 火灾时： 用干的砂子，干的化学品或耐醇性的泡沫来灭火。
储存
P403 + P233 存放于通风良的地方。 保持容器密闭。
P403 + P235 存放在通风良好的地方。保持低温。
P405 存放处须加锁。
处置
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
敏感成份:
4-(N-Nitrosomethylamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone
可产生过敏反应。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.2 混合物
组分 分类 浓度或浓度范围
Methanol
化学文摘登记号(CA 67-56-1 Flam. Liq. 2; Acute Tox. 3; 50 - 100 %
S No.) 200-659-6 STOT SE 1; H225, H301,
EC-编号 603-001-00-X H311, H331, H370
索引编号 01-2119433307-44-XXXX
注册号
4-(N-Nitrosomethylamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone
化学文摘登记号(CA 64091-91-4 Acute Tox. 3; Skin Sens. 1; 0.1 - 0.25 %
S No.) Carc. 2; H301, H317, H351
如需在本章节中提及的H类告知和R类描述的全部文字说明,请见第16章节.

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 立即将患者送往医院。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
禁止催吐。 切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
如吞服甲醇可能致命或致盲。, 不能制成无毒性的。, 摄入的影响可包括：, 恶心, 头痛, 呕吐, 消化系统失调,
头晕, 虚弱, 混乱
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
无数据资料
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
用水喷雾冷却未打开的容器。

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
戴呼吸罩。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 移去所有火源。 人员疏散到安全区域。
谨防蒸气积累达到可爆炸的浓度。蒸气能在低洼处积聚。
6.2 环境保护措施
如能确保安全，可采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
围堵溢出，用防电真空清洁器或湿刷子将溢出物收集起来，并放置到容器中去,根据当地规定处理(见第13部
分)。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 避免吸入蒸气和烟雾。
切勿靠近火源。－严禁烟火。采取措施防止静电积聚。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
打开了的容器必须仔细重新封口并保持竖放位置以防止泄漏。
建议的贮存温度： -20 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
组分 化学文摘登 值 容许浓度 基准
记号(CAS
No.)
Methanol 67-56-1 PC- 25 mg/m3 工作场所有害因素职业接触限值 -
TWA 化学有害因素
备注 皮
PC- 50 mg/m3 工作场所有害因素职业接触限值 -
STEL 化学有害因素
皮
8.2 暴露控制
适当的技术控制
避免与皮肤、眼睛和衣服接触。 休息前和操作本品后立即洗手。
个体防护设备
眼/面保护
面罩與安全眼鏡请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
全套防化学试剂工作服, 阻燃防静电防护服,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能防毒面具（US）或ABEK型
（EN
14387）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防
毒面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 液体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
64 - 65 °C 在 1.013 hPa
g) 闪点
9.7 °C - 闭杯
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 爆炸上限: 36 %(V)
爆炸下限: 6 %(V)
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
0.791 g/cm3 在 20 °C
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
热,火焰和火花。 极端温度和直接日晒。
10.5 不相容的物质
酸, 氧化剂, 碱金属, 强氧化剂, 强酸, 酰基氯, 酸酐, 还原剂, 强还原剂, 含磷卤化物
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
1 - 第1组：对人类致癌 (4-(N-Nitrosomethylamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone)
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入会中毒。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 误吞会中毒。
皮肤 如果被皮肤吸收会有毒性 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
如吞服甲醇可能致命或致盲。, 不能制成无毒性的。, 摄入的影响可包括：, 恶心, 头痛, 呕吐, 消化系统失调,
头晕, 虚弱, 混乱
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
在装备有加力燃烧室和洗刷设备的化学焚烧炉内燃烧处理,特别在点燃的时候要注意,因为此物质是高度易燃
性物质 将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: 1230 国际海运危规: 1230 国际空运危规: 1230
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: METHANOL, 溶液
国际海运危规: METHANOL, 溶液
国际空运危规: Methanol, 溶液
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: 3 (6.1) 国际海运危规: 3 (6.1) 国际空运危规: 3 (6.1)
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: II 国际海运危规: II 国际空运危规: II
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

用途：用于烟草检测标准品。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-甲基亚硝胺基-1-3-吡啶基-1-丁酮 在 cytochrome P₄₅₀ reductase 作用下， 生成 4-羟基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮
  参考文献：
  名称：

  Efficient Bioelectronic Actuation of the Natural Catalytic Pathway of Human Metabolic Cytochrome P450s

  摘要：

  Cytochrome (cyt) P450s comprise the enzyme superfamily responsible for human oxidative metabolism of a majority of drugs and xenobiotics. Electronic delivery of electrons to cyt P450s could be used to drive the natural catalytic cycle for fundamental investigations, stereo- and regioselective synthesis, and biosensors. We describe herein 30 nm nanometer-thick films on electrodes featuring excess human cyt P450s and cyt P450 reductase (CPR) microsomes that efficiently mimic the natural catalytic pathway for the first time. Redox potentials, electron-transfer rates, CO-binding, and substrate conversion rates confirmed that electrons are delivered from the electrode to CPR, which transfers them to cyt P450. The film system enabled electrochemical probing of the interaction between cyt P450 and CPR for the first time. Agreement of film voltammetry data with theoretical simulations supports a pathway featuring a key equilibrium redox reaction in the natural catalytic pathway between reduced CPR and cyt P450 occurring within a CPR-cyt P450 complex uniquely poised for substrate conversion.

  DOI：

  10.1021/ja108637s
• 作为产物：
  描述：

  4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁醇 在 carbonyl reductase 作用下， 生成 4-甲基亚硝胺基-1-3-吡啶基-1-丁酮
  参考文献：
  名称：

  长期用 4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮及其代谢物 4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁醇对映体治疗的大鼠中甲基 DNA 磷酸加合物的形成。

  摘要：

  烟草特有的亚硝胺 4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮 (NNK) 在动物模型中是一种强效肺癌致癌物，被认为是烟草使用者肺癌的致病因素。 NNK 立体选择性且可逆地代谢为 4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁醇 (NNAL)，这也是一种肺癌致癌物。 NNK 和 NNAL 均通过其甲基上的 α-羟基化进行代谢活化，分别形成吡啶氧丁基和吡啶羟丁基 DNA 碱基和磷酸加合物。 NNK 和 NNAL 的 α-亚甲基碳上也会发生 α-羟基化，生成重氮甲烷，与 DNA 反应形成甲基 DNA 碱基加合物。 NNK 和 NNAL 的 DNA 加合物在其致癌机制中发挥着重要作用。在这项研究中，我们对用饮用水中 5 ppm NNK、(S)-NNAL 或 (R)-NNAL 处理 10、30、50 和 70 周的大鼠肺部的甲基 DNA 磷酸加合物进行了表征和定量。采用新型液相色谱-纳电喷雾电离-高分辨率串联质谱方法。在用

  DOI：

  10.1021/acs.chemrestox.7b00281

文献信息

• IMMUNOTHERAPY AGAINST SEVERAL TUMORS, SUCH AS LUNG CANCER, INCLUDING NSCLC
  申请人：IMMATICS BIOTECHNOLOGIES GMBH

  公开号：US20160168200A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  The present invention relates to peptides, nucleic acids and cells for use in immunotherapeutic methods. In particular, the present invention relates to the immunotherapy of cancer. The present invention furthermore relates to tumor-associated cytotoxic T cell (CTL) peptide epitopes, alone or in combination with other tumor-associated peptides that serve as active pharmaceutical ingredients of vaccine compositions that stimulate anti-tumor immune responses. The present invention relates to more than 70 novel peptide sequences and their variants derived from HLA class I and HLA class II molecules of human tumor cells that can be used in vaccine compositions for eliciting anti-tumor immune responses.

  本发明涉及用于免疫治疗方法的肽、核酸和细胞。具体来说，本发明涉及癌症的免疫疗法。此外，本发明还涉及肿瘤相关的细胞毒性T细胞（CTL）肽表位，单独或与其他肿瘤相关肽结合，作为刺激抗肿瘤免疫反应的疫苗组成的活性药用成分。本发明涉及从人类肿瘤细胞的HLA-I类和HLA-II类分子中衍生的70多个新肽序列及其变体，可用于疫苗组成中，用于引发抗肿瘤免疫反应。
• Synthesis of [4-2H2]-, (4R)[4-2H1]- and (4S)[4-2H1]- 4-(methylnitrosamino)-1-(3'-pyridyl)-1-butanone, c-4 deuteriated isotopomers of the procarcinogen nnk
  作者：Tanmaya Pathak、Noel F. Thomas、Mahmoud Akhtar、David Gani

  DOI：10.1016/s0040-4020(01)81978-5

  日期：1990.1

  The synthesis of C-4 dideuteriated and both C-4 monodeuteriated enantiomers of NNK, the metabolic precursor to a variety of potential carcinogens, starting from (2S)-glutamic acid and nicotinic acid is described. The route is suitable for the synthesis of NNK isotopomers labelled in each of the putative sites for metabolic activation.

  描述了NNK的C-4复配的和C-4单氘代对映体的合成，NNK是多种潜在致癌物的代谢前体，从（2S）-谷氨酸和烟酸开始。该路线适用于合成在每个假定的代谢活化位点标记的NNK异构体。
• Antibodies against 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone and metabolites thereof
  申请人：Muller, Claude P.

  公开号：EP2016954A1

  公开（公告）日：2009-01-21

  The present invention relates to compounds, methods for their preparation, conjugates obtainable by coupling the compounds to immunogenic carriers, pharmaceutical compositions comprising the conjugates, the use of the conjugates for treating and/or preventing disorders associated with tobacco specific nitrosamine exposure, methods for the preparation of the conjugates, antibodies which can be obtained using the conjugates, a method for the preparation of the antibodies and a method of detecting 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK), a metabolite or an adduct comprising a pyridyloxobutyl group derived from NNK, wherein the antibodies are employed. The present invention also relates to a method of detecting antibodies specific for NNK, non-detoxified metabolites or the above adducts thereof, wherein the conjugates are employed.

  本发明涉及化合物、其制备方法、通过将化合物偶联到免疫原载体而获得的结合物、包含所述结合物的药物组合物、利用所述结合物治疗和/或预防与烟草特异性亚硝胺暴露相关的疾病的方法、制备所述结合物的方法、利用所述结合物获得的抗体、制备抗体的方法以及检测4-（亚硝基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮（NNK）、来自NNK的含有吡啶氧丁基基团的代谢物或加合物的方法，其中所述抗体被使用。本发明还涉及一种检测特异于NNK、未脱毒代谢物或上述加合物的抗体的方法，其中使用所述结合物。
• Organic Compounds
  申请人：Schilling Boris

  公开号：US20100113460A1

  公开（公告）日：2010-05-06

  Disclosed are compounds having the ability to inhibit cytochrome P450 2A6, 2A13, and/or 2B6 and tobacco products comprising them. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising them.

  揭示了一种具有抑制细胞色素P450 2A6、2A13和/或2B6能力的化合物，以及包含它们的烟草产品。还披露了包含这些化合物的药物组合物。
• [EN] SYNTHETIC COMPOUNDS AND DERIVATIVES AS MODULATORS OF SMOKING OR NICOTINE INGESTION AND LUNG CANCER<br/>[FR] COMPOSES SYNTHETIQUES ET DERIVES DE CEUX-CI EN TANT QUE MODULATEURS DE FUMEE OU D'INGESTION DE NICOTINE ET DU CANCER DU POUMON
  申请人：HUMAN BIOMOLECULAR RES INST

  公开号：WO2005066162A1

  公开（公告）日：2005-07-21

  Disclosed are nicotine-related compounds that selectively inhibit cytochrome P-450 2A6 (CYP2A6), selectively inhibit cytochrome P-450 2A13 (CYP2A13), and/or selectively modulate a nicotinic acetylcholine receptor (nAChR). Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention, as well as methods of using the pharmaceutical compositions for treating or preventing a disease or disorder associated with nicotine-ingestion, or a disease or disorder amenable to treatment by selective modulation of nAChRs.

  本公开了与尼古丁相关的化合物，其选择性地抑制细胞色素P-450 2A6（CYP2A6），选择性地抑制细胞色素P-450 2A13（CYP2A13），和/或选择性地调节尼古丁型乙酰胆碱受体（nAChR）。还公开了包含本发明化合物的药物组合物，以及使用这些药物组合物治疗或预防与尼古丁摄入相关的疾病或紊乱，或者通过选择性调节nAChRs治疗的疾病或紊乱的方法。

表征谱图