他非诺喹 | 106635-80-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 他非诺喹
• 中文别名: 他非诺喹丁二酸盐；3-氢过氧-3-甲基-1(3H)-异苯并呋喃酮
• 英文名称: tafenoquine
• 英文别名: 4-N-[2,6-dimethoxy-4-methyl-5-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]quinolin-8-yl]pentane-1,4-diamine
• CAS: 106635-80-7
• 化学式: C₂₄H₂₈F₃N₃O₃
• 分子量: 463.5
• InChiKey: LBHLFPGPEGDCJG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  60 - 63°C
• 沸点：
  565.6±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.237±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• 水溶性：
  2.04

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  78.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

tafenoquine的激活需要CYP 2D6肝微粒体酶的活性。这个激活步骤产生了代谢物5,6-邻醌tafenoquine。这种代谢物被寄生虫内化，并通过ferredoxin-NADP+还原酶和二黄素还原酶酶还原为自由基。在人身上，tafenoquine通过包括O-脱甲基化、N-脱烷基化、N-氧化和氧化脱氨以及8-氨基烷基氨基侧链的C-羟基化在内的多种代谢途径进行代谢。

The activation of tafenoquine needs the activity of CYP 2D6 liver microsomal enzyme. This activation step produces the metabolite 5,6 ortho quinone tafenoquine. This metabolite is internalized by the parasite and reduced to radicals by ferredoxin-NADP+ reductase and diflavin reductase enzymes. In the human, tafenoquine is metabolized by several metabolic pathways including O-demethylation, N-dealkylation, N-oxidation and oxidative deamination as well as C-hydroxylation of the 8-aminoalkylamino side chain.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在上市前的临床试验中，塔芬喹治疗期间与低发生率的暂时性和轻度血清转氨酶升高有关联，但并未与伴有黄疸或临床上明显急性肝损伤的血清酶升高有关。它的广泛使用有限，但似乎对肝脏毒性的风险较低，其安全性与伯氨喹相似。塔芬喹可能导致G6PD缺乏患者的溶血，这可能导致轻度间接高胆红素血症和黄疸，但没有显著的肝损伤伴随证据。

In prelicensure clinical trials, tafenoquine was linked to a low rate of transient and mild serum aminotransferase elevations during therapy, but not to serum enzyme elevations with jaundice or with clinically apparent acute liver injury. It has had limited widescale use but appears to have a low risk for hepatotoxicity, and its safety profile has been similar to that of primaquine. Tafenoquine can cause hemolysis in patients with G6PD deficiency, which can result in mild indirect hyperbilirubinemia and jaundice, but without significant accompanying evidence of liver injury.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期使用总结：目前没有关于哺乳期间使用塔芬喹的信息。塔芬喹可能会在患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症的患者中引起溶血。如果母亲需要使用塔芬喹，在给予药物之前需要检测母亲和婴儿是否有G6PD缺乏症。由于塔芬喹的平均半衰期为15天，如果婴儿有G6PD缺乏症，制造商建议在服用剂量后的3个月内不应哺乳。 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the use of tafenoquine during breastfeeding. Tafenoquine can cause hemolysis in patients with glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency. If tafenoquine is needed by the mother, testing the mother and infant for G6PD deficiency is required before the drug is given. Because the half-life of tafenoquine averages 15 days, the manufacturer recommends that breastfeeding should not breastfeed for 3 months after the dose if the infant is G6PD deficient. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 副作用

哮喘 - 由吸入刺激性或过敏原物质引发的 可逆性支气管收缩（支气管小管狭窄）。

Asthma - Reversible bronchoconstriction (narrowing of bronchioles) initiated by the inhalation of irritating or allergenic agents.

来源:Haz-Map, Information on Hazardous Chemicals and Occupational Diseases

毒理性

• 蛋白质结合

tafenoquine 在人体中的血浆蛋白结合率非常高，约占 99.5%。

The plasma protein binding of tafenoquine in humans is very high and it represents about 99.5%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

首个人体药代动力学研究表明tmax为13.8小时，这项研究表明肠道吸收缓慢可能是由于远端胃肠道吸收与清除缓慢相结合。AUC和Cmax显示出受试者间的变异性。在高脂肪餐的情况下，他非喹的 生物利用度会增加，这是通过改变吸收的药物量而不是吸收速率来实现的。一旦被吸收，他非喹在全身的浓度是血浆中相应浓度的两倍，并且似乎在肝脏中分布较高，显示出的AUC大约是血浆中发现的80倍。

The first-in-human pharmacokinetic study showed a tmax of 13.8 hours and this study suggested that the prolonged absorption from the gut can be due to absorption in the distal gastrointestinal tract combined with a slow clearance. The AUC and Cmax demonstrated an intersubject variability. The bioavailability of tafenoquine is increased in the presence of a high-fat meal by modifying the amount of drug absorbed rather than the rate of absorption. Once absorbed, the concentration of tafenoquine in the whole body is two-fold higher than the corresponding concentration in plasma and it seems to be highly distributed in the liver showing an AUC of approximately 80 times more than what is found in the plasma.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

经不同代谢途径降解后，塔芬喹从体内缓慢排泄，主要在粪便中，未改变形式的肾排泄非常低。

After degradation by different metabolic pathways, tafenoquine is slowly excreted from the body primarily in the feces and renal elimination of the unchanged form is very low.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

Tafenoquine presents a high volume of distribution of approximately 2 560 L. 塔芬喹的分布容积很大，大约为2560升。

Tafenoquine presents a high volume of distribution of approximately 2 560 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

塔芬喹的清除率大约为6升/小时。

Tafenoquine presents a low clearance of approximately 6 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Tafenoquine（WR 238605）是一种8-氨基喹啉，用作抗疟疾预防剂。

靶点

Anti-malarial

体内研究

在CYP 2D敲除小鼠中以野生型小鼠建立的ED100值（3 mg/kg）给药时，Tafenoquine没有显示出抗疟活性。然而，在人类化/CYP 2D6敲入小鼠中测试其两倍ED100剂量（6 mg/kg）时，Tafenoquine的部分抗疟活性得到了恢复。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  他非诺喹 在 sodium hypochlorite 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 以65%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  An antimalarial drug, tafenoquine, as a fluorescent receptor for ratiometric detection of hypochlorite

  摘要：

  一种抗疟疾药物——替硝唑喹（TQ），可作为荧光受体用于比率检测次氯酸根离子（OCl^-），从而促进在溶液和活细胞中快速、选择性和敏感地检测或成像OCl^-。

  DOI：

  10.1039/c7ra04867j
• 作为产物：
  描述：

  6-methoxy-4-methyl-8-phthalimido-5-<3-(trifluoromethyl)phenoxy>quinoline 1-oxide 在 sodium hydride 、 一水合肼 、 二异丙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙醇 、 氯仿 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 、 paraffin 为溶剂， 反应 90.0h， 生成 他非诺喹
  参考文献：
  名称：

  抗疟药。16.作为候选抗疟药的8-[（4-氨基-1-甲基丁基）氨基] -6-甲氧基-4-甲基-5- [3-（三氟甲基）苯氧基]喹啉的2-取代类似物的合成。

  摘要：

  制备了一系列特殊药物8-[（4-氨基-1-甲基丁基）氨基] -6-甲氧基-4-甲基-5- [3-（三氟甲基）苯氧基]喹啉的2-取代类似物（I）并评估其抑制性和预防性抗疟活性。由于该化合物显示出高水平的血液和组织裂殖活性，因此化合物I的类似物的制备受到关注。发现一种类似物8a比母体化合物I具有更高的活性和更低的毒性。此外，制备了实施例8a的三种类似物。尽管三个类似物中的两个显示出显着的抗疟活性，但两者均不如化合物8a。

  DOI：

  10.1021/jm00128a010

文献信息

• SUBSTITUTED 2,4 DIAMINO-QUINOLINE AS NEW MEDICAMENT FOR FIBROSIS, AUTOPHAGY AND CATHEPSINS B (CTSB), L (CTSL) AND D (CTSD) RELATED DISEASES
  申请人：Genoscience Pharma SAS

  公开号：EP3620164A1

  公开（公告）日：2020-03-11

  The present invention relates to novel 2-primary amino-4-secondary amino-quinoline derivatives, their manufacture, pharmaceutical compositions comprising them and their use as medicaments. The active compounds of the present invention can be useful as a medicament in the treatment and/or the decreasing and/or the prevention of fibrosis and/or fibrosis related diseases, or for use as a medicament in the treatment and/or the decreasing and/or the prevention of the autophagy and/or autophagy related diseases and for the inhibition of the autophagy flux, or for use in the inhibition of cathepsins B (CTSB), L (CTSL) and/or D (CTSD) and/or cathepsins B (CTSB), L (CTSL) and/or D (CTSD) related diseases; with the proviso that said compounds are not to be used for the treatment of any forms of cancers.

  本发明涉及新型2-初级氨基-4-次级氨基喹啉衍生物，其制备方法，包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用作药物治疗和/或减少和/或预防纤维化和/或与纤维化相关疾病，或用作药物治疗和/或减少和/或预防自噬和/或与自噬相关疾病以及抑制自噬通量，或用于抑制蛋白酶B（CTSB）、L（CTSL）和/或D（CTSD）和/或与蛋白酶B（CTSB）、L（CTSL）和/或D（CTSD）相关疾病；但所述化合物不得用于治疗任何形式的癌症。
• [EN] NUCLEOTIDE AND NUCLEOSIDE THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND USES RELATED THERETO<br/>[FR] COMPOSITIONS THÉRAPEUTIQUES À BASE DE NUCLÉOTIDES ET NUCLÉOSIDES ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：UNIV EMORY

  公开号：WO2017155923A1

  公开（公告）日：2017-09-14

  This disclosure relates to nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses in treating infectious diseases, viral infections, and cancer, where the base of the nucleotide or nucleoside contains at least one thiol, thione or thioether.

  这份披露涉及到核苷酸和核苷类治疗组合物，用于治疗传染病、病毒感染和癌症，在这些组合物中，核苷酸或核苷的碱基至少含有一个硫醇、硫酮或硫醚。
• [EN] ALKYNE CONTAINING NUCLEOTIDE AND NUCLEOSIDE THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND USES RELATED THERETO<br/>[FR] COMPOSITIONS THÉRAPEUTIQUES À BASE DE NUCLÉOTIDES ET NUCLÉOSIDES CONTENANT UN ALCYNE ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：UNIV EMORY

  公开号：WO2017189978A1

  公开（公告）日：2017-11-02

  This disclosure relates to nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses in treating infectious diseases, viral infections, and cancer, where the base of the nucleotide or nucleoside contains at least one thiol, thione or thioether.

  这份披露涉及到核苷酸和核苷类治疗组合物，用于治疗传染病、病毒感染和癌症，其中核苷酸或核苷的碱基至少含有一个硫醇、硫酮或硫醚。
• [EN] NUCLEOTIDE AND NUCLEOSIDE COMPOSITIONS AND USES RELATED THERETO<br/>[FR] COMPOSITIONS À BASE DE NUCLÉOTIDE ET DE NUCLÉOSIDE ET UTILISATIONS CORRESPONDANTES
  申请人：UNIV EMORY

  公开号：WO2015038596A1

  公开（公告）日：2015-03-19

  This disclosure relates to nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses in treating infectious diseases, viral infections, and cancer, where the base of the nucleotide or nucleoside contains at least one thiol, thione or thioether.

  这份披露涉及到核苷酸和核苷类治疗组合物，用于治疗传染病、病毒感染和癌症，在这些组合物中，核苷酸或核苷的碱基至少含有一个硫醇、硫酮或硫醚。
• [EN] NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS ANTIMALARIAL AGENTS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES UTILES EN TANT QU'AGENTS ANTIPALUDIQUES
  申请人：ACTELION PHARMACEUTICALS LTD

  公开号：WO2015028989A1

  公开（公告）日：2015-03-05

  The invention relates to novel heterocyclic compounds of the Formula I. The invention also concerns related aspects including processes for the preparation of the compounds, pharmaceutical compositions containing one or more compounds of the Formula I and especially their use as medicaments to treat or prevent malaria infections or to treat or prevent other protozoal diseases like sleeping sickness, Chagas disease, amebiasis, giardiasis, trichomoniasis, toxoplasmosis, and leishmaniasis.

  本发明涉及式I的新颖杂环化合物。本发明还涉及包括制备化合物的方法、包含式I的一个或多个化合物的药物组合物，尤其是它们作为药物用于治疗或预防疟疾感染或治疗或预防其他原虫疾病，如昏睡病、查加斯病、阿米巴病、贾第虫病、滴虫病、弓形虫病和利什曼病。