依喜替康 | 171335-80-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 喜树碱
• 中文名称: 依喜替康
• 英文名称: exatecan
• 英文别名: exatecan mesylate；DX-8951；(1S,9S)-1-amino-9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-1,2,3,9,12,15-hexahydro-10H,13H-benzo[de]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-10,13-dione；(1S,9S)-1-amino-9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-2,3,9,10,13,15-hexahydro-1H,12H-benzo[de]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-10,13-dione；(10S,23S)-23-amino-10-ethyl-18-fluoro-10-hydroxy-19-methyl-8-oxa-4,15-diazahexacyclo[14.7.1.02,14.04,13.06,11.020,24]tetracosa-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-heptaene-5,9-dione
• CAS: 171335-80-1
• 化学式: C₂₄H₂₂FN₃O₄
• 分子量: 435.455
• InChiKey: ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N

物化性质

• 沸点：
  818.4±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.53±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.4
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

结直肠癌药物依喜替康

依喜替康在临床上主要应用于结直肠癌的治疗，作为一线或二线化疗药物。它单独使用或与氟尿嘧啶类药物联合使用时，能够显著延长患者的生存期并提高生活质量。对于晚期结直肠癌患者而言，依喜替康更是成为了一种“救命稻草”。随着对依喜替康研究的深入，其应用范围逐渐扩展到其他实体瘤类型，如肺癌、乳腺癌等。

作用机制

依喜替康的主要作用机制是通过抑制拓扑异构酶I（topoisomerase I）的活性。这种酶在DNA复制过程中负责解开DNA超螺旋结构，对维持DNA的稳定性和完整性至关重要。在癌细胞中，由于DNA修复机制常常存在缺陷，拓扑异构酶I的过度活跃可能加剧DNA损伤。依喜替康通过抑制拓扑异构酶I，使DNA链断裂无法得到有效修复，最终导致癌细胞死亡。此外，依喜替康还能在细胞内转化为具有更强细胞毒性的代谢产物SN-38，进一步增强其抗癌效果。

副作用

最常见的副作用包括腹泻、骨髓抑制（如白细胞减少、贫血和血小板减少）、恶心呕吐等。

生物活性

依喜替康 (DX-8951) 是一种拓扑异构酶 I 抑制剂，IC50值为 2.2 μM。它可用于癌症研究中。体外研究显示，Exatecan Mesylate（DX-8951f）能显著抑制多种癌细胞系的增殖，并在PC-6和PC-6/SN2-5细胞中稳定DNA-TopoI复合物。

体内研究

体外研究表明，Exatecan Mesylate (DX-8951f) 在小鼠肿瘤模型中表现出抗肿瘤活性，且未出现毒性死亡。体内研究进一步证实，该药物在MIA-PaCa和BxPC-3细胞移植的早期和晚期模型中显著抑制了肿瘤生长，并完全消除了肺转移。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  依喜替康 在 二乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 (S)-2-(2-aminoacetamidoacetamido)-N-(2-((2-((1S,9S)-9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10,13-dioxocode-1,2,3,9,10,12,13,15-octahydrobenzo[de]pyrano[3',4':6,7]indolazino[1,2-b]quinolin-1-yl)amino)-2-oxoethoxy)methyl)-2-oxo-3-phenylpropanamide formate salt
  参考文献：
  名称：

  [EN] CHEMICAL COUPLING LINKER AND USE THEREOF
  [FR] LIEUR DE COUPLAGE CHIMIQUE ET SON UTILISATION
  [ZH] 一类化学偶联连接子及其用途

  摘要：

  本发明涉及化学偶联连接子及其用途，以及通过所述化学偶联连接子制备得到的生物活性偶联物。本发明还涉及所述生物活性偶联物用于制备预防或治疗肿瘤疾病的药物的用途。

  公开号：

  WO2022253033A1
• 作为产物：
  描述：

  (9S)-1-acetylamino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo[de]pyrano-[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-10,13(9H,15H)-dione 在 甲烷磺酸 作用下， 以1.099%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  Exatecan 甲磺酸盐的替代合成

  摘要：

  描述了合成 Exatecan 甲磺酸盐的替代方法。已开发出由化合物5制备 Exatecan 的 7 步合成路线。第一步碘化反应具有更好的选择性，有效避免了不需要的位置异构体。引入硝基、烯烃和亚硝基后一步同时还原，避免了过度的逐步还原。通过叔丁酯与三氯化铟的分子内傅克酰化成功合成了环状化合物(9)。利用脱乙酰反应中的差向异构化从母液中回收exaltecan，该合成路线总收率达到12%。

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2024.154912
• 作为试剂：
  描述：

  依喜替康甲磺酸盐 、 在 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 依喜替康 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺-d7 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以61 %的产率得到
  参考文献：
  名称：

  NOVEL CAMPTOTHECIN DERIVATVES AS ANTIBODY-DRUG CONJUGATES (ADC) PAYLOADS

  摘要：

  The present invention describes novel camptothecin derivatives and methods for preparing camptothecin derivative payloads bearing a linker with a functional group that can be used for conjugation to cell binding agents to generate cytotoxic drug conjugates. The present invention further relates to antibody drug conjugates made with camptothecin derivative payloads bearing a linker moiety conjugated to tumor associated antigen (TAA) antibody, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof for the treatment of cancer. Methods relating to the use of the novel ADCs to treat antigen positive cells in cancers and immunological disorders are also provided herein.

  公开号：

  WO2024050031A2

文献信息

• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• 一种快速释放的抗体药物偶联物
  申请人：四川百利药业有限责任公司

  公开号：CN110974975A

  公开（公告）日：2020-04-10

  本发明公开了一种抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，一种全新的快速释放型抗体药物偶联物用于治疗肿瘤或其他疾病，该抗体药物偶联物尤其适用于药物分子结构中含羟基的情况，在体内循环中具有高度稳定性和良好的水溶性。
• Di-substituted maleic amide linker for antibody drug conjugating and preparation method and use thereof
  申请人：Mabwell (shanghai) Bioscience Co., Ltd.

  公开号：US10987430B2

  公开（公告）日：2021-04-27

  Provided in the present invention are a di-substituted maleic amide linker conjugated to an antibody and a preparation method and use thereof. In particular, the present invention conjugates a strongly cytotoxic active substance to a biomacromolecule through a class of new linkers. The class of linkers can selectively act simultaneously with disulphide chains, so as to greatly improve the substance homogeneity of a conjugate. The conjugate prepared by the linker of the present invention has a high inhibitory activity on a cell strain expressing the corresponding antigen. Also provided is a method for preparing the above-mentioned conjugate and the use.

  本发明提供了一种二取代马来酰胺连接物与抗体结合的制备方法及其用途。具体而言，本发明通过一类新连接物将一种强烈细胞毒活性物质与生物大分子结合。这类连接物可以与二硫键同时选择性地作用，从而极大地提高结合物质的均一性。本发明连接物制备的结合物对表达相应抗原的细胞株具有高抑制活性。还提供了制备上述结合物的方法和用途。
• [EN] CYCLIN-DEPENDENT KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE KINASES CYCLINE-DÉPENDANTES
  申请人：SPV THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020140055A1

  公开（公告）日：2020-07-02

  Described herein are compounds and their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions thereof, methods of treatment, and medical uses. The compounds described herein are modulators of cyclin-dependent kinases, and are useful in the treatment or alleviation of protein kinase associated disorders, including cancer, infectious diseases, autoimmune diseases, or cardiovascular diseases.

  本文描述了化合物及其药用盐，以及它们的药物组合物，治疗方法和医疗用途。本文描述的化合物是细胞周期依赖性激酶的调节剂，并且在治疗或缓解蛋白激酶相关疾病方面具有用途，包括癌症，传染病，自身免疫疾病或心血管疾病。
• [EN] CONJUGATES OF A CELL-BINDING MOLECULE WITH CAMPTOTHECIN ANALOGS<br/>[FR] CONJUGUÉS D'UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES ANALOGUES DE CAMPTOTHÉCINE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2021212638A1

  公开（公告）日：2021-10-28

  Provided are conjugates of camptothecin analogs with a cell-binding molecule of formula (I), wherein R1, R2, R3, R4, R5, X, L, n, m, T and ----- are defined herein. It also provides methods of making the conjugates of camptothecin analogs to a cell-binding agent, as well as methods of using the conjugates in targeted treatment of cancer, infection, and immunological disorders.

  提供了与公式（I）中的细胞结合分子结合的紫杉醇类似物的共轭物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、L、n、m、T和-----在此定义。还提供了制备紫杉醇类似物与细胞结合剂的共轭物的方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用这些共轭物的方法。