2-[[(4-Amino-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]benzimidazole H+/K+-ATPase inhibitors. The relationship between pyridine basicity, stability, and activity
作者:Robert J. Ife、Catherine A. Dyke、David J. Keeling、Eugene Meenan、Malcolm L. Meeson、Michael E. Parsons、Carolyn A. Price、Colin J. Theobald、Anthony H. Underwood
DOI:10.1021/jm00128a046
日期:1989.8
possess high stability under neutral physiological conditions yet rearrange rapidly at low pH to the active sulfenamide 2. Since the initial reaction involves internal nucleophilic attack by the pyridine nitrogen, control of the pyridine pKa is critical. In this paper we show that by utilizing the powerful electron-donating effect of a 4-amino substituent on the pyridine, moderated by the electron-withdrawing
苯并咪唑亚砜类的分泌型H + / K + -ATPase抑制剂需要在中性生理条件下具有较高的稳定性,但在低pH下迅速重排至活性亚磺酰胺2。由于初始反应涉及吡啶氮的内部亲核攻击,因此吡啶的控制pKa至关重要。在本文中,我们表明通过利用4-氨基取代基对吡啶的强大的供电子作用,并通过3-或5-卤素取代基的吸电子作用来缓和,这是一种高效能的组合(作为抑制剂在生理条件下可以获得组胺刺激的胃酸分泌)和良好的稳定性。此外,举例说明了3/5取代基和4-取代基之间的空间相互作用在改变4-氨基的供电子能力中的作用,并确定了影响稳定性的其他因素。选择一种化合物,特别是2-[[[(3-氯-4-吗啉代-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基] -5-甲氧基-(1H)-苯并咪唑(3a,SK&F 95601)进行进一步开发和男人的评价。