[((S)-((S)-1-(L-aspartyl)pyrrolidin-2-yl)(carboxy)methyl)-L-alanyl-L-proline]

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: [((S)-((S)-1-(L-aspartyl)pyrrolidin-2-yl)(carboxy)methyl)-L-alanyl-L-proline]
• 英文别名: (2~{S})-1-[(2~{S})-2-[[(1~{S})-1-[(2~{S})-1-[(2~{S})-2-azanyl-4-oxidanyl-4-oxidanylidene-butanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-oxidanyl-2-oxidanylidene-ethyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid；(2S)-1-[(2S)-2-[[(S)-[(2S)-1-[(2S)-2-amino-3-carboxypropanoyl]pyrrolidin-2-yl]-carboxymethyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
• 化学式: C₁₈H₂₈N₄O₈
• 分子量: 428.442
• InChiKey: AEFOOLCGQAWEBH-JNLQPACOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -6.4
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.72
• 拓扑面积：
  191
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  L-丙氨酰基-L-脯氨酸 在 盐酸 、 甲醇 、 水 、 氯化铵 、 三乙胺 、 三苯基膦 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 350.5h， 生成 [((S)-((S)-1-(L-aspartyl)pyrrolidin-2-yl)(carboxy)methyl)-L-alanyl-L-proline]
  参考文献：
  名称：

  与血管紧张素-I转换酶N域结合的强效选择性新型二脯氨酰基衍生物的设计和开发。

  摘要：

  血管紧张素-I转化酶（ACE）是由两个催化域（N-和C-）组成的锌金属蛋白酶。多数临床ACE抑制剂（ACEi）已显示出非选择性抑制两个结构域的功能，从而导致诸如咳嗽和血管性水肿等不良反应。选择性抑制单个结构域可能会降低这些作用，并可能除高血压外还治疗纤维化。检查了来自GVK Biosciences数据库的ACEi，寻找可能的N结构域选择性结合模式。从该组中，使用对接模拟对二甲苯基化学系列进行建模。该系列是基于涉及包含已知可赋予N域选择性的残基的关键靶点相互作用而扩展的。总共合成了七种二吡咯基化合物，并测试了其对N域选择性ACE的抑制作用。一种在P2位置带有天冬氨酸的化合物（化合物16）显示出有效的抑制作用（Ki = 11.45 nM），并且对N结构域的选择性高84倍。与N结构域复合的化合物16的高分辨率晶体结构揭示了观察到的选择性的分子基础。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01478

文献信息

• The Design and Development of a Potent and Selective Novel Diprolyl Derivative That Binds to the N-Domain of Angiotensin-I Converting Enzyme
  作者：Stephen Fienberg、Gyles E. Cozier、K. Ravi Acharya、Kelly Chibale、Edward D. Sturrock

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01478

  日期：2018.1.11

  compounds were synthesized and tested for N-domain selective ACE inhibition. One compound with an aspartic acid in the P2 position (compound 16) displayed potent inhibition (Ki = 11.45 nM) and was 84-fold more selective toward the N-domain. A high-resolution crystal structure of compound 16 in complex with the N-domain revealed the molecular basis for the observed selectivity.

  血管紧张素-I转化酶（ACE）是由两个催化域（N-和C-）组成的锌金属蛋白酶。多数临床ACE抑制剂（ACEi）已显示出非选择性抑制两个结构域的功能，从而导致诸如咳嗽和血管性水肿等不良反应。选择性抑制单个结构域可能会降低这些作用，并可能除高血压外还治疗纤维化。检查了来自GVK Biosciences数据库的ACEi，寻找可能的N结构域选择性结合模式。从该组中，使用对接模拟对二甲苯基化学系列进行建模。该系列是基于涉及包含已知可赋予N域选择性的残基的关键靶点相互作用而扩展的。总共合成了七种二吡咯基化合物，并测试了其对N域选择性ACE的抑制作用。一种在P2位置带有天冬氨酸的化合物（化合物16）显示出有效的抑制作用（Ki = 11.45 nM），并且对N结构域的选择性高84倍。与N结构域复合的化合物16的高分辨率晶体结构揭示了观察到的选择性的分子基础。