4-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(2-(pyridin-2-ylsulfonyl)ethyl)thiazole-5-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(2-(pyridin-2-ylsulfonyl)ethyl)thiazole-5-carboxamide
• 英文别名: 4-methyl-N-(2-pyridin-2-ylsulfonylethyl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazole-5-carboxamide
• 化学式: C₁₉H₁₆F₃N₃O₃S₂
• 分子量: 455.482
• InChiKey: XOVLLZYCLDSKJF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  126
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺 在 1-羟基苯并三唑 、 三乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 114.0h， 生成 4-methyl-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(2-(pyridin-2-ylsulfonyl)ethyl)thiazole-5-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Structural basis for antagonist-mediated recruitment of nuclear co-repressors by PPARα

  摘要：

  核受体对基因转录的抑制是通过与共同抑制蛋白（如SMRT和N-CoR）相互作用来介导的，这些共同抑制蛋白反过来招募组蛋白去乙酰化酶到染色质上。核受体和共同抑制因子之间的异常相互作用与急性早幼粒细胞白血病和甲状腺激素抵抗综合症有关。共同抑制因子与核受体的结合发生在未结合配体的状态，并可被拮抗剂稳定。在这里，我们报告了一种三元复合物的晶体结构，该复合物包含过氧化物酶体增殖物激活受体-α的配体结合域，与拮抗剂GW6471和SMRT共同抑制基序结合。在这个结构中，共同抑制基序呈现出一个三圈的α-螺旋，阻止受体的羧基末端激活螺旋（AF-2）呈现活性构象。拮抗剂进一步增强了共同抑制基序的结合，阻止AF-2螺旋采纳主动位置。生化分析和基于结构的突变实验表明，这种共同抑制基序的结合模式在核受体中高度保守。

  DOI：

  10.1038/415813a

文献信息

• Structural basis for antagonist-mediated recruitment of nuclear co-repressors by PPARα
  作者：H. Eric Xu、Thomas B. Stanley、Valerie G. Montana、Millard H. Lambert、Barry G. Shearer、Jeffery E. Cobb、David D. McKee、Cristin M. Galardi、Kelli D. Plunket、Robert T. Nolte、Derek J. Parks、John T. Moore、Steven A. Kliewer、Timothy M. Willson、Julie B. Stimmel

  DOI：10.1038/415813a

  日期：2002.2

  Repression of gene transcription by nuclear receptors is mediated by interactions with co-repressor proteins such as SMRT and N-CoR1,2, which in turn recruit histone deacetylases to the chromatin3,4,5. Aberrant interactions between nuclear receptors and co-repressors contribute towards acute promyelocytic leukaemia and thyroid hormone resistance syndrome6,7,8. The binding of co-repressors to nuclear receptors occurs in the unliganded state, and can be stabilized by antagonists9. Here we report the crystal structure of a ternary complex containing the peroxisome proliferator-activated receptor-α ligand-binding domain bound to the antagonist GW6471 and a SMRT co-repressor motif. In this structure, the co-repressor motif adopts a three-turn α-helix that prevents the carboxy-terminal activation helix (AF-2) of the receptor from assuming the active conformation. Binding of the co-repressor motif is further reinforced by the antagonist, which blocks the AF-2 helix from adopting the active position. Biochemical analyses and structure-based mutagenesis indicate that this mode of co-repressor binding is highly conserved across nuclear receptors.

  核受体对基因转录的抑制是通过与共同抑制蛋白（如SMRT和N-CoR）相互作用来介导的，这些共同抑制蛋白反过来招募组蛋白去乙酰化酶到染色质上。核受体和共同抑制因子之间的异常相互作用与急性早幼粒细胞白血病和甲状腺激素抵抗综合症有关。共同抑制因子与核受体的结合发生在未结合配体的状态，并可被拮抗剂稳定。在这里，我们报告了一种三元复合物的晶体结构，该复合物包含过氧化物酶体增殖物激活受体-α的配体结合域，与拮抗剂GW6471和SMRT共同抑制基序结合。在这个结构中，共同抑制基序呈现出一个三圈的α-螺旋，阻止受体的羧基末端激活螺旋（AF-2）呈现活性构象。拮抗剂进一步增强了共同抑制基序的结合，阻止AF-2螺旋采纳主动位置。生化分析和基于结构的突变实验表明，这种共同抑制基序的结合模式在核受体中高度保守。