(S)-N-甲基-2-(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰氨基)-N,3-二苯基丙酰胺 | 1352879-65-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (S)-N-甲基-2-(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰氨基)-N,3-二苯基丙酰胺
• 中文别名: 2-甲基-N-[(1S)-2-(甲基苯基氨基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-1H-吲哚-3-乙酰胺
• 英文名称: PF74
• 英文别名: (S)-N-methyl-2-(2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)acetamido)-N,3-diphenylpropanamide；PF-3450074；N-Methyl-Nalpha-[(2-Methyl-1h-Indol-3-Yl)acetyl]-N-Phenyl-L-Phenylalaninamide；(2S)-N-methyl-2-[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)acetyl]amino]-N,3-diphenylpropanamide
• CAS: 1352879-65-2
• 化学式: C₂₇H₂₇N₃O₂
• 分子量: 425.53
• InChiKey: ACDFWSNAQWFRRF-VWLOTQADSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO：可溶5mg/mL，澄清（加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  65.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，置于干燥处

制备方法与用途

PF-3450074（PF-74）是一种特异性抑制HIV-1衣壳蛋白(HIV-1 CA)的化合物，对多种HIV分离株表现出广谱抑制作用，并显示出亚微摩尔级别的效价(EC50=8-640 nM)。它在HIV-1感染的早期阶段起作用，通过与CPSF6和NUP153结合来竞争性地抑制病毒复制，并阻断病毒生命周期中的脱膜、组装和逆转录步骤。

CPSF6：核宿主因子裂解和聚腺苷酸特异性因子 6；NUP153：核孔蛋白 153。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-甲基苯胺 在 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.66h， 生成 (S)-N-甲基-2-(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰氨基)-N,3-二苯基丙酰胺
  参考文献：
  名称：

  PF74 结合位点的新型 HIV-1 衣壳靶向小分子。

  摘要：

  HIV-1 衣壳蛋白 (CA) 中的PF74结合位点是一个引人注目的抗病毒药物靶点。尽管PF74通过与宿主因子竞争 CA 结合来赋予机械上不同的抗病毒表型，但它的代谢稳定性低得令人望而却步。因此，人们对设计新的PF74亚化学型越来越感兴趣。具有相似的结合模式和改善的代谢稳定性。我们在此报告了我们为设计新型 CA 靶向小分子而探索域间相互作用吲哚部分的努力。我们的设计包括对吲哚环的简单取代，更重要的是，用少数富电子环取代吲哚部分的新型亚化学型。合成并评估了所有 56 种新型类似物的抗病毒活性、细胞毒性和对 CA 六聚体稳定性的影响。对选定的类似物在肝微粒体中的代谢稳定性进行了测试。进行分子建模以验证化合物与PF74位点的结合。最后，5-羟基吲哚类似物（8，9和12）上显示出改善的效力（高达20倍）PF74。在新的亚化学型中，α-和 β-萘基类似物（33和27）表现出与PF74相当的亚微摩尔抗病毒效力。有趣的是，虽然仅适度抑制

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112626

文献信息

• [EN] NOVEL ANTIVIRAL COMPOUNDS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ANTIVIRAUX
  申请人：PHARMARESOURCES SHANGHAI CO LTD

  公开号：WO2012065062A1

  公开（公告）日：2012-05-18

  The present invention relates to a compound of formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the symbols are as defined in the specification; a pharmaceutical composition comprising the same, a method for treating or preventing a viral infection such as HIV using the same.

  本发明涉及一种化合物I的化学式：或其药用可接受的盐，其中符号如规范中定义；包括相同化合物的药物组合物，以及使用该化合物治疗或预防病毒感染，如HIV的方法。
• Chemical profiling of HIV-1 capsid-targeting antiviral PF74
  作者：Lei Wang、Mary C. Casey、Sanjeev Kumar V. Vernekar、Ha T. Do、Rajkumar Lalji Sahani、Karen A. Kirby、Haijuan Du、Atsuko Hachiya、Huanchun Zhang、Philip R. Tedbury、Jiashu Xie、Stefan G. Sarafianos、Zhengqiang Wang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112427

  日期：2020.8

  herein the design, synthesis, and evaluation of a large number of PF74 analogs aiming to provide a comprehensive chemical profiling of PF74 and advance the understanding on its detailed binding mechanism and pharmacophore. The analogs, containing structural variations mainly in the aniline domain and/or the indole domain, were assayed for their effect on stability of CA hexamers, antiviral activity,

  HIV-1 的衣壳蛋白 (CA) 通过组装成功能性衣壳核心、控制脱壳和进入核的动力学以及与各种宿主因子相互作用，在病毒复制周期的多个步骤中发挥重要作用。靶向 CA 是一种有吸引力但尚未开发的抗病毒方法。在所有已知的靶向 CA 的小分子化学型中，拟肽 PF74 特别有趣，因为它与一些重要宿主因子使用的相同口袋结合，从而产生非常理想的抗病毒表型。然而，PF74 的进一步开发需要了解其药效团并减轻其较差的代谢稳定性。我们在此报告设计、合成、和评估大量 PF74 类似物，旨在提供 PF74 的全面化学分析，并促进对其详细结合机制和药效团的理解。分析了主要在苯胺结构域和/或吲哚结构域中包含结构变异的类似物对 CA 六聚体稳定性、抗病毒活性和细胞毒性的影响。还测试了选定的类似物在肝微粒体中的代谢稳定性，单独或在 CYP3A 抑制剂存在的情况下。总的来说，我们的研究确定了重要的药效团元素并揭示了 PF74
• Microplate-Based Assay for Identifying Small Molecules That Bind a Specific Intersubunit Interface within the Assembled HIV-1 Capsid
  作者：Upul D. Halambage、Jason P. Wong、Bruce J. Melancon、Craig W. Lindsley、Christopher Aiken

  DOI：10.1128/aac.00646-15

  日期：2015.9

  Despite the availability of >30 effective drugs for managing HIV-1 infection, no current therapy is curative, and long-term management is challenging owing to the emergence and spread of drug-resistant mutants. Identification of drugs against novel HIV-1 targets would expand the current treatment options and help to control resistance. The highly conserved HIV-1 capsid protein represents an attractive target because of its multiple roles in replication of the virus. However, the low antiviral potencies of the reported HIV-1 capsid–targeting inhibitors render them unattractive for therapeutic development. To facilitate the identification of more-potent HIV-1 capsid inhibitors, we developed a scintillation proximity assay to screen for small molecules that target a biologically active and specific intersubunit interface in the HIV-1 capsid. The assay, which is based on competitive displacement of a known capsid-binding small-molecule inhibitor, exhibited a signal-to-noise ratio of >9 and a Z factor of >0.8. In a pilot screen of a chemical library containing 2,400 druglike compounds, we obtained a hit rate of 1.8%. This assay has properties that are suitable for screening large compound libraries to identify novel HIV-1 capsid ligands with antiviral activity.

  摘要 尽管目前已有 30 种有效的药物可用于控制 HIV-1 感染，但目前的任何疗法都无法根治，而且由于耐药性突变体的出现和传播，长期管理也面临挑战。确定针对新型 HIV-1 靶点的药物将扩大目前的治疗选择范围，并有助于控制耐药性。高度保守的 HIV-1 外壳蛋白是一个具有吸引力的靶点，因为它在病毒复制过程中发挥着多重作用。然而，已报道的 HIV-1 荚膜靶向抑制剂的抗病毒效力较低，使其在治疗开发方面缺乏吸引力。为了便于鉴定更有效的 HIV-1 荚膜抑制剂，我们开发了一种闪烁接近测定法，以筛选针对 HIV-1 荚膜中具有生物活性的特定亚基间界面的小分子。该测定法基于对已知噬菌体结合小分子抑制剂的竞争性置换，其信噪比为9，Z因子为0.8。在对包含 2,400 种类药化合物的化学库进行的试验筛选中，我们获得了 1.8% 的命中率。这种检测方法的特性适用于筛选大型化合物库，以确定具有抗病毒活性的新型 HIV-1 荚膜配体。
• Synthesis, Enantiomeric Resolution and Biological Evaluation of HIV Capsid Inhibition Activity for Racemic, (S)- and (R)-PF74
  作者：Stuart Ruddell、Elena Sugrue、Sarah Memarzadeh、Lorna Mae Hellam、Sam J. Wilson、David J. France

  DOI：10.3390/molecules26133919

  日期：——

  Computational docking studies were then conducted to rationalise this large discrepancy in activity, which indicated different binding conformations for each enantiomer. The binding energy of the conformation adopted by the more active (S)-PF74 (ΔG = −73.8 kcal/mol) was calculated to be more favourable than the conformation adopted by the less active (R)-enantiomer (ΔG = −55.8 kcal/mol) in agreement with experimental

  PF74 是一种 HIV 复制的衣壳靶向抑制剂，可有效干扰高度敏感的病毒脱壳过程。缺乏关于 PF74 单个立体中心的光学纯度（对映体过量）的信息导致该化合物不同样品的效力含糊不清。本文描述了对映体富集的 ( S )-和 ( R )-PF74 的合成以及使用手性 HPLC 拆分进一步富集样品 (≥98%)。然后评估每种对映异构体的生物活性，确定 ( S )-PF74 (IC 50 1.5 µM) 比 ( R )-PF74 (IC 5019 微米）。然后进行计算对接研究以合理化这种活性的巨大差异，这表明每个对映异构体的结合构象不同。经计算，活性较高的 ( S )-PF74 (ΔG = -73.8 kcal/mol)采用的构象的结合能比活性较低的 ( R )-对映异构体 (ΔG = -55.8 kcal)采用的构象更有利/mol) 与实验观察一致。
• Rapid Optimization of the Metabolic Stability of a Human Immunodeficiency Virus Type-1 Capsid Inhibitor Using a Multistep Computational Workflow
  作者：Megan E. Meuser、Poli Adi Narayana Reddy、Alexej Dick、Jean Marc Maurancy、Joseph M. Salvino、Simon Cocklin

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01810

  日期：2021.4.8