1-[3-(三氟甲基)苯基]丁烷-2-胺 | 74051-20-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 1-[3-(三氟甲基)苯基]丁烷-2-胺
• 中文别名: 环丁烯,1,3,4,4-四氟-3-(丙基硫代)-(9CI)
• 英文名称: 1-[(3-trifluoromethyl)phenyl]-2-aminobutane
• 英文别名: 1-[3-(Trifluoromethyl)phenyl]butan-2-amine
• CAS: 74051-20-0
• 化学式: C₁₁H₁₄F₃N
• 分子量: 217.234
• InChiKey: PGSHQQWAARQLIC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  26
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-三氟甲基苯甲醛 、 硝基丙烷 在 乙酸铵 、 lithium aluminium tetrahydride 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以53%的产率得到1-[3-(三氟甲基)苯基]丁烷-2-胺
  参考文献：
  名称：

  Molecular Determinants for the Interaction of the Valvulopathic Anorexigen Norfenfluramine with the 5-HT_2B Receptor

  摘要：

  S -(+)-诺芬氟拉明（SNF）是现已被禁用的厌食素芬氟拉明的一种活性代谢物，它与该药物抑制食欲的作用及其危及生命的心血管副作用有关。SNF通过激活5-羟色胺5-HT2C受体降低食欲；通过激活5-HT2B受体导致心肺副作用。因此，我们试图找出 SNF 与 5-HT2B 受体结合的分子决定因素，这些因素与 SNF-5-HT2C/2A 受体相互作用的分子决定因素不同。突变研究表明，Val2.53 与 SNF 与 5-HT2B 受体的结合有关。配体对接模拟表明，Val2.53的两个γ-甲基与SNF的α-甲基形成稳定的范德华（vdW）相互作用。V2.53L 突变导致亲和力下降 17 倍；分子动力学（MD）模拟表明，亲和力下降是由于失去了一个 2.53-α- 甲基 vdW 相互作用。与此相印证的是：1）缺乏 S -(+) α-甲基的诺芬氟拉明（NF）类似物（RNF 和 α-去甲基-NF）的结合对 V2.53L 突变不那么敏感；2）V2.53A 突变使 SNF 亲和力下降了 190 倍，但 RNF 和 α-去甲基-NF 的亲和力分别只下降了 16 倍和 45 倍。我们接下来研究了 SNF 的 α-甲基是否对 5-HT2C/2A 受体亲和力有影响。去除α-甲基（RNF 和 α-去甲基-NF）会使 5-HT2B 受体的结合力降低 3 倍，但不会影响 5-HT2C/2A 受体的结合力。α-乙基取代基（α-乙基-NF）会使 5-HT2B 受体的亲和力降低 46 倍，但会使 5-HT2C 和 5-HT2A 受体的结合力分别降低 14 倍和 5 倍。最后，我们确定残基 2.53 会影响 SNF 在 5-HT2B 受体上的效力和功效，但不会影响 SNF 在 5-HT2C 和 5-HT2A 受体上的效力和功效。总之，SNF 的残基 2.53 和 α-甲基之间的 vdW 相互作用促成了配体的 5-HT2 受体亚型选择性药理作用。

  DOI：

  10.1124/mol.104.009266

文献信息

• Molecular Determinants for the Interaction of the Valvulopathic Anorexigen Norfenfluramine with the 5-HT_2B Receptor
  作者：Vincent Setola、Malgorzata Dukat、Richard A. Glennon、Bryan L. Roth

  DOI：10.1124/mol.104.009266

  日期：2005.7

  S -(+)-Norfenfluramine (SNF)—an active metabolite of the now-banned anorexigen fenfluramine—has been implicated in the drug's appetite-suppressing actions and its life-threatening cardiovascular side effects. SNF reduces appetite through serotonin 5-HT2C receptor activation; it causes cardiopulmonary side effects through 5-HT2B receptor activation. Thus, we attempted to identify molecular determinants of SNF binding to 5-HT2B receptors distinct from those underlying SNF-5-HT2C/2A receptor interactions. Mutagenesis implicated Val2.53 in SNF binding to 5-HT2B receptors. Ligand docking simulations suggested both Val2.53 γ-methyl groups form stabilizing van der Waals' (vdW) interactions with the α-methyl group of SNF. A V2.53L mutation induced a 17-fold decrease in affinity; molecular dynamics (MD) simulations suggested that this decrease resulted from the loss of one 2.53-α-methyl group vdW interaction. Supporting this, 1) the binding of norfenfluramine (NF) analogs lacking an S -(+) α-methyl group (RNF and α-desmethyl-NF) was less sensitive to the V2.53L mutation, and 2) a V2.53A mutation decreased SNF affinity 190-fold, but decreased RNF and α-desmethyl-NF affinities only 16- and 45-fold, respectively. We next addressed whether the α-methyl group of SNF contributes to 5-HT2C/2A receptor affinity. Removal of the α-methyl group (RNF and α-desmethyl-NF), which reduced 5-HT2B receptor binding 3-fold, did not affect 5-HT2C/2A receptor binding. An α-ethyl substituent (α-ethyl-NF), which decreased 5-HT2B receptor affinity 46-fold, reduced 5-HT2C and 5-HT2A receptor binding by 14- and 5-fold, respectively. Finally, we determined that residue 2.53 affects SNF potency and efficacy at 5-HT2B receptors but not at 5-HT2C and 5-HT2A receptors. In conclusion, vdW interactions between residue 2.53 and the α-methyl group of SNF contribute to the ligand's 5-HT2 receptor subtype-selective pharmacology.

  S -(+)-诺芬氟拉明（SNF）是现已被禁用的厌食素芬氟拉明的一种活性代谢物，它与该药物抑制食欲的作用及其危及生命的心血管副作用有关。SNF通过激活5-羟色胺5-HT2C受体降低食欲；通过激活5-HT2B受体导致心肺副作用。因此，我们试图找出 SNF 与 5-HT2B 受体结合的分子决定因素，这些因素与 SNF-5-HT2C/2A 受体相互作用的分子决定因素不同。突变研究表明，Val2.53 与 SNF 与 5-HT2B 受体的结合有关。配体对接模拟表明，Val2.53的两个γ-甲基与SNF的α-甲基形成稳定的范德华（vdW）相互作用。V2.53L 突变导致亲和力下降 17 倍；分子动力学（MD）模拟表明，亲和力下降是由于失去了一个 2.53-α- 甲基 vdW 相互作用。与此相印证的是：1）缺乏 S -(+) α-甲基的诺芬氟拉明（NF）类似物（RNF 和 α-去甲基-NF）的结合对 V2.53L 突变不那么敏感；2）V2.53A 突变使 SNF 亲和力下降了 190 倍，但 RNF 和 α-去甲基-NF 的亲和力分别只下降了 16 倍和 45 倍。我们接下来研究了 SNF 的 α-甲基是否对 5-HT2C/2A 受体亲和力有影响。去除α-甲基（RNF 和 α-去甲基-NF）会使 5-HT2B 受体的结合力降低 3 倍，但不会影响 5-HT2C/2A 受体的结合力。α-乙基取代基（α-乙基-NF）会使 5-HT2B 受体的亲和力降低 46 倍，但会使 5-HT2C 和 5-HT2A 受体的结合力分别降低 14 倍和 5 倍。最后，我们确定残基 2.53 会影响 SNF 在 5-HT2B 受体上的效力和功效，但不会影响 SNF 在 5-HT2C 和 5-HT2A 受体上的效力和功效。总之，SNF 的残基 2.53 和 α-甲基之间的 vdW 相互作用促成了配体的 5-HT2 受体亚型选择性药理作用。