3-[3-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propanoic acid | 1051372-42-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 3-[3-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propanoic acid
• 英文别名: 3-(3-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propionic acid
• CAS: 1051372-42-9
• 化学式: C₁₁H₈ClFN₂O₃
• mdl: MFCD17410783
• 分子量: 270.648
• InChiKey: ZFANQMLHHJVUIU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  127 °C
• 沸点：
  451.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.470±0.06 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.181
• 拓扑面积：
  76.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-[3-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propanoic acid 在 氯化亚砜 作用下， 反应 2.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  发现和优化一系列新型的N-芳基酰胺恶二唑类作为有效，高度选择性和口服生物利用的大麻素受体2（CB2）激动剂。

  摘要：

  CB2受体是止痛药和抗炎药的有吸引力的治疗靶标。在本文中，我们描述了发现一类新的恶二唑衍生物的发现，由此开发了有效的和选择性的CB2激动剂。通过使用药效团模型结合一系列物理化学过滤器对样品集合进行虚拟筛选，从大麻靶偏倚的文库中识别出最初的第7个匹配项。7被证明是选择性CB2激动剂（CB2 EC50 = 93 nM，Emax = 98％，CB1 EC50> 10 microM）。但是，该化合物在大鼠中表现出较差的溶解性和相对较高的清除率，导致口服生物利用度低。在本文中，我们报告了有关提高功效，理化性质和溶解度的7条途径的详细SAR研究。

  DOI：

  10.1021/jm800463f
• 作为产物：
  描述：

  2-氯-4-氟苯腈 在 盐酸羟胺 、 sodium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 40.0h， 生成 3-[3-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propanoic acid
  参考文献：
  名称：

  优化用于PET研究的氟化大麻素受体亚型2（CB 2）配体的代谢稳定性

  摘要：

  由于CB 2激活介导抗炎作用，因此中央CB 2受体代表了治疗神经炎性疾病的有希望的靶标。最近，报道了用F-18标记的PET放射性示踪剂[ 18 F] 7a，与CB 1亚型相比，它具有较高的CB 2亲和力和选择性，但由于酰胺基团的水解，其代谢稳定性低。根据这些发现，合成了12个7a生物异构体，其中含有不可水解的官能团而不是酰胺基团。仲胺23a（K i  = 7.9 nM）和酮26a（Ki  = 8.6 nM）在体外放射性配体结合研究中显示出较高的CB 2亲和力和CB 2：CB 1选择性。与小鼠肝微粒体一起孵育7a，23a和26a和LC-四极杆-MS分析显示，仲胺23a的代谢稳定性略高，但与酰胺7a相比，酮26a的稳定性显着更高。此外，通过微摇瓶法和LC-MS定量测定，酮26a的logD 7.4值为5.56±0.08 。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.01.048

文献信息

• Optimization of pharmacokinetic properties by modification of a carbazole-based cannabinoid receptor subtype 2 (CB2) ligand
  作者：Dominik Heimann、Frederik Börgel、Henk de Vries、Kim Bachmann、Victoria E. Rose、Bastian Frehland、Dirk Schepmann、Laura H. Heitman、Bernhard Wünsch

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.10.049

  日期：2018.1

  13b) were synthesized and pharmacologically evaluated. The key step in the synthesis of substituted carbazoles 23a, 24a and 26a was a Fischer indole synthesis. Nucleophilic substitution of tosylated lactate 5 by carbazole anion provided the fluoroisopropyl derivatives 13a and 13b. Partial hydrogenation of the aromatic carbazole system (26a) was not tolerated by the CB2 receptor. A methylsulfonyl moiety

  近来，已经报道了用于中枢神经系统中CB 2受体成像的氟化PET示踪剂[ 18 F] 1a的开发。[ 18 F] 1a与CB 1亚型相比，具有较高的CB 2亲和力和选择性，但在小鼠中具有快速的生物转化。除酰胺水解外，氧化N-脱烷基化和咔唑氧化被认为是主要的代谢途径。基于这些结果，发现具有新的6-取代基（23a，24a），改性的氢化态（26a）和扩大的氟烷基取代基（13a）的新型咔唑衍生物，13b）被合成并进行药理学评价。合成取代咔唑23a，24a和26a的关键步骤是费希尔吲哚合成。咔唑阴离子对甲苯磺酸酯5的亲核取代提供了氟异丙基衍生物13a和13b。CB 2受体不容许芳族咔唑系统（26a）的部分氢化。6位（24a）处的甲磺酰基部分导致CB 2亲和力大大降低，而6甲氧基部分（23a））的耐受性良好。1a的氟乙基侧链中的另一个甲基部分导致氟异丙基衍生物13具有不变的高CB 2亲和力和CB 2：CB
• Structural modifications of N-arylamide oxadiazoles: Identification of N-arylpiperidine oxadiazoles as potent and selective agonists of CB2
  作者：Erin F. DiMauro、John L. Buchanan、Alan Cheng、Renee Emkey、Stephen A. Hitchcock、Liyue Huang、Ming Y. Huang、Brett Janosky、Josie H. Lee、Xingwen Li、Matthew W. Martin、Susan A. Tomlinson、Ryan D. White、Xiao Mei Zheng、Vinod F. Patel、Robert T. Fremeau

  DOI：10.1016/j.bmcl.2008.06.096

  日期：2008.8

  Structural modifications to the central portion of the N-arylamide oxadiazole scaffold led to the identification of N-arylpiperidine oxadiazoles as conformationally constrained analogs that offered improved stability and comparable potency and selectivity. The simple, modular scaffold allowed for the use of expeditious and divergent synthetic routes, which provided two-directional SAR in parallel. Several potent and selective agonists from this novel ligand class are described. (c) 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Discovery and Optimization of a Novel Series of <i>N</i>-Arylamide Oxadiazoles as Potent, Highly Selective and Orally Bioavailable Cannabinoid Receptor 2 (CB₂) Agonists
  作者：Yuan Cheng、Brian K. Albrecht、James Brown、John L. Buchanan、William H. Buckner、Erin F. DiMauro、Renee Emkey、Robert T. Fremeau、Jean-Christophe Harmange、Beth J. Hoffman、Liyue Huang、Ming Huang、Josie Han Lee、Fen-Fen Lin、Matthew W. Martin、Hung Q. Nguyen、Vinod F. Patel、Susan A. Tomlinson、Ryan D. White、Xiaoyang Xia、Stephen A. Hitchcock

  DOI：10.1021/jm800463f

  日期：2008.8.1

  describe the discovery of a novel class of oxadiazole derivatives from which potent and selective CB2 agonist leads were developed. Initial hit 7 was identified from a cannabinoid target-biased library generated by virtual screening of sample collections using a pharmacophore model in combination with a series of physicochemical filters. 7 was demonstrated to be a selective CB2 agonist (CB2 EC50 = 93

  CB2受体是止痛药和抗炎药的有吸引力的治疗靶标。在本文中，我们描述了发现一类新的恶二唑衍生物的发现，由此开发了有效的和选择性的CB2激动剂。通过使用药效团模型结合一系列物理化学过滤器对样品集合进行虚拟筛选，从大麻靶偏倚的文库中识别出最初的第7个匹配项。7被证明是选择性CB2激动剂（CB2 EC50 = 93 nM，Emax = 98％，CB1 EC50> 10 microM）。但是，该化合物在大鼠中表现出较差的溶解性和相对较高的清除率，导致口服生物利用度低。在本文中，我们报告了有关提高功效，理化性质和溶解度的7条途径的详细SAR研究。
• Optimization of the metabolic stability of a fluorinated cannabinoid receptor subtype 2 (CB2) ligand designed for PET studies
  作者：Dominik Heimann、Frederik Börgel、Henk de Vries、Marius Patberg、Eliot Jan-Smith、Bastian Frehland、Dirk Schepmann、Laura H. Heitman、Bernhard Wünsch

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.01.048

  日期：2018.2

  The central CB2 receptor represents a promising target for the treatment of neuroinflammatory diseases as CB2 activation mediates anti-inflammatory effects. Recently, the F-18 labeled PET radiotracer [18F]7a was reported, which shows high CB2 affinity and high selectivity over the CB1 subtype but low metabolic stability due to hydrolysis of the amide group. Based on these findings twelve bioisosteres

  由于CB 2激活介导抗炎作用，因此中央CB 2受体代表了治疗神经炎性疾病的有希望的靶标。最近，报道了用F-18标记的PET放射性示踪剂[ 18 F] 7a，与CB 1亚型相比，它具有较高的CB 2亲和力和选择性，但由于酰胺基团的水解，其代谢稳定性低。根据这些发现，合成了12个7a生物异构体，其中含有不可水解的官能团而不是酰胺基团。仲胺23a（K i  = 7.9 nM）和酮26a（Ki  = 8.6 nM）在体外放射性配体结合研究中显示出较高的CB 2亲和力和CB 2：CB 1选择性。与小鼠肝微粒体一起孵育7a，23a和26a和LC-四极杆-MS分析显示，仲胺23a的代谢稳定性略高，但与酰胺7a相比，酮26a的稳定性显着更高。此外，通过微摇瓶法和LC-MS定量测定，酮26a的logD 7.4值为5.56±0.08 。